HIV Enfeksiyonunda Genetik, AIDS

HIV (Human Immunodeficiency Virus / İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü), AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome, Sonradan Edinilen Bağışıklık Sistemi Yetersizliği Sendromu) 'e yol açan virüstür.

HIV

     HIV, CD4 ligandı olan hücrelere girerek çoğalır ve hücreye zarar verir. CD4 ligandı olan hücreler insanlarda yardımcı T lenfositlerdir (Th: Thelper). Bu hücreler bağışıklık sisteminde hücresel immünitede görevlidirler. Dolayısıyla HIV enfeksiyonu Th hücreleri yok ederek bağışıklık sistemini çökertir, diğer tüm enfeksiyonlara kişiyi açık hale getirir, AIDS dediğimiz klinik ile hastayı ölüme kadar götürebilir. Kan ve cinsel yolla bulaş olur. Virüsün bulaştığı kişi ya taşıyıcı olarak hayatına bulgu olmadan devam edebilir ancak bulaştırıcıdır ya da hastalığı ortaya çıkarabilir. Kullanılan ilaçlar HIV'in üremek için ihtiyaç duyduğu enzimlere saldırır. Revers transkriptaz ve proteaz, ilaçlar tarafından durdurulur. Yeni bir tedavi olanağı ise füzyon engelleyicilerdir. HIV'in hücrelere girmesine engel olur.
     Milyonlarca insan her yıl HIV’e maruz kalmaktadır, ancak hepsi virüsü almaz, bu da HIV-1 alımında konak genetiğinin potansiyel bir rolü olduğunu gösterir.
HIV alımının polijenik ve kalıtsal olduğunu ispatlayan birçok çalışma mevcuttur. Yapılan çalışmalarda kalıtsallık oranının %28-42 olduğu ve EFHC14 geninin HIV edinimi için yeni bir duyarlılık geni olarak tanımladı. Ayrıca HIV edinimi için duyarlılık varyantlarının T hücrelerinde değil, aynı zamanda striatal ve hipokampal nöronlarda eksprese edilen genler için de önemli ölçüde eksprese olduğu gözlemlenmiştir. HIV edinimi için genetik riskin CXCL17 geni ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir.
     HIV ile enfekte olunduktan sonra virüsün vücuttaki davranışı yine bireyin genetik yapısıyla ilişkilidir. CNOT1, CNO10, CNOT11 genlerinin farelerde hasara uğratılmasıyla virüsün hücre içine girişinin ve çoğalmasının önüne geçildiği dolayısıyla Th hücrelerin korunduğuna yönelik çalışmalar mevcuttur.
     Ayrıca IRF7 geninin HIV alımından korunmaya katkıda bulunduğu ispatlanmıştır. Tüm burada geçen ya da geçmeyen genetik farklılıklar, tedavide, aşı gelişiminde rol alan oldukça önemli değişiklikler ve yolaklardır.

     Virüs tek sarmallı RNA’ya sahiptir. RNA ‘yı çevreleyen p24 proteinden oluşan kapsit ve dışında zarftan oluşur. Zarfta antijenik yapyı oluşturan glikoproteinler bulunur.Virüsün glikoproteinleri aşağıdaki gibidir:• gp160: Proteaz enzimi ile alt üniteleri olan gp120 ve gp41'e bölünür.• gp41: HIV'in hücreye girmesini sağlar.• gp120: HIV'in DNA'ya tutunmasını sağlar.• LEDGF: HIV'in replikasyonunu sağlar.

Mitokondri Enjeksiyonu, Tüp Bebek

     Mitokondri, hücre içinde yer alan hücrenin oksijenlenmesini sağlayan solunumdan sorumlu bir organeldir. Kendine ait genetik materyali vardır. Mitokondriye ait mitokondriyal DNA anneden kalıtılır. 

      Hücrenin büyüklüğüne göre sahip olduğu mitokondri miktarı da değişir. Kadın üreme hücresi olan yumurtada mitokondri miktarı diğer büyüklüğü nedeniyle diğer hücrelerimize göre daha fazla sayıdadır. Spermde ise hareket kabiliyeti nedeniyle solunum yani enerji ihtiyacı fazla olduğundan mitokondriler kuyruk bölgesinde toplanmıştır. Spermin baş kısmı yumurtaya girip döllenme başladığında spermin kuyruğu yumurta dışında kalarak kaybedilir. Dolayısıyla çocuğa babadan mitokondri ve mitokondriyal DNA geçişi olmaz. 

     Mitokondri miktarı yaşla birlikte yumurta hücresinde azalmaktadır. İleri anne yaşı nedeniyle kalitesiz yumurta hücresi nedeniyle gebelik elde edilememesi, başarısız tüp bebek tekrarları gibi durumlarda anne yumurtasındaki mitokondri sayısının arttırılabilirliği üzerine çalışmalar yapılmaya başlanmıştır. 

   Sadece gebelik değil, bunun dışında yaşlanmayı önleme, çeşitli hastalıkların tedavisinde mitokondri injeksiyonunun kullanılabilirliği üzerine de araştırmalar yapılmaktadır. 

Mitokondri ve Mitokondriyal DNA

      Yumurtaya sperm injeksiyonu yapıldığı sırada mitokondriler de yerleştirilir. Yerleştirilen mitokondriler annenin yumurtalığından henüz olgunlaşmamış oositlerinden alınmaktadır. Buna otolog mitokondri injeksiyonu denir. 

     Bir diğer yöntemse daha genç bir başka anne adayından alınan mitokondri injeksiyonudur. Buna allojenik mitokondri injeksiyonu adı verilir. Ancak bu durumda doğacak bebeğin 3. bir ebeveyni söz konusu olacaktır. Çünkü mitokondriler genetik materyal içeren organellerdir. Bu durum etik açıdan ve mitokondrial DNA ile kalıtılan hastalıklar açısından risk oluşturmaktadır. 

    Mitokondri injeksiyonu ülkemizde kullanılan bir yöntem değildir. Dünyada ise henüz çok az olguda uygulanmış ve sonuçları hakkında net verilerin henüz elde edilmediği bir yöntemdir. İleri anne yaşı, yumurtaların yaşlanması doğal bir süreçtir bu sürecin önüne geçmek ne kadar doğrudur, ne kadar etiktir ya da bunu ne kadar başarabiliriz gibi sorular mevcuttur. Ayrıca dünyaya yeni gelecek bir bebeğin geleceği üzerinde etki edebilecek yöntemlerin uygulanması ancak bilimsel araştırmaların kesine yakın sonuçlarıyla olmalıdır.

Likit Biyopsi, Kanser

             Kan, ayrıntılı moleküler analize duyarlı iki tip kanser türevi materyal içerir:
Sağlam tümör hücreleri (CTC'ler)  Serbest tümör DNA'sı (cfDNA; dolaşımdaki tümör DNA'sı veya ctDNA olarak da bilinir)Tümörler hacim olarak arttıkça, fagositlerin apoptotik ve nekrotik fragmanları ortadan kaldırma ve temizleme kapasitesi artar, bu da cfDNA'nın kan dolaşımına pasif olarak salınmasına yol açar. Tümörlerin kan dolaşımına geçmiş olan DNA'sının kandan analiz işlemine likit biyopsi denilmektedir. Bir diğer adıyla kandan kanser biyopsisidir. Tümör boyutuna ve vaskülaritesine bağlı olarak, dolaşımda salınan cfDNA miktarı plazmada bulunan tüm DNA'ların % 0.01 ila% 90'ı arasında değişebilir. Bu nedenle, likit biyopsiler, tümör dokusu elde etmek zorunda kalmadan tümör moleküler profillemesine invaziv olmayan bir yaklaşım sağlar. Likid biyopsi aşağıdaki nedenlerle yapılabilinir.

•    Tümör varlığı için tarama;
•    Terapi seçimi için (eşlik eden teşhis);
•    Tedaviye yanıtı ve ilaç direncini izlemek;
•   Cerrahi/rekürrens sonrası minimal rezidüel hastalığın saptanmasıCTC'lerin ve cfDNA'nın likit biyopsilerde izole edilmesiyle sağlanan moleküler analizler, kanser hastalarının ilk tanı ve tedavisinde farklı olaylarda farklı tedavi stratejilerini yönlendirmek için uygulanabilir. 

Likit Biyopsi

    Avantajlar

• Mevcut yöntemlerle belirlenemeyecek kadar küçük tümörlerin tespit edilebilmesini sağlar.
• Tümör belirteçlerinin tanımlanması için invaziv olmayan yöntemdir, biyopsi yapılamayan hastalar için bir alternatif olarak veya ilaç cevabını değerlendirmek için seçenektir.
• Muhtemelen tümör biyopsisi ve analizinden daha az maliyetlidir.
• CTC'lerin ve cfDNA'nın metastazlara neden olan mutasyonların tespitinde, intratümör heterojenliği gibi sorunları atlayarak, tümörün genomik manzarasının doğru bir görüntüsünü sağlar.
• İlaç direnci ve tümör ilerlemesini değerlendirmek için tedavi sırasında seri örnekler elde edebilinir.
• Tümör DNA'sında formaldehitle sabitlenmiş parafine gömülü (FFPE) bloklarda korunduğu doku biyopsisinin aksine, likit biyopsi ile DNA çapraz bağlanması meydana gelmez; böylece tümör DNA dizilemesini kolaylaştırır.

Spermatogenezis, Oogenezis

SPERMATOGENEZİS

     Testislerde gerçekleşir. Erkek eşey ana hücresine “spermatogonium” adı verilir. Spermatogonium büyüyerek “primer spermatosit”i oluşturur. Primer spermatosit birinci mayoz bölünme ile “sekonder spermatositler”e dönüşür. Sekonder spermatositler ikinci mayoz bölünmeyi geçirerek “spermatitler”e evrilir. Spermatitler, spermiyogenez sürecinden geçerek hareket edebilen spermler haline gelir. Bu siklusa spermatogenetik siklus denir. 64 gün sürer. 

Spermatogenezis

 OOGENEZİS

     Yumurtalar dişi üreme organı olan yumurtalıklarda üretilir. Mayoz ile oluşan yavru hücreler genetik materyalden eşit pay alır ancak sitoplazmayı eşit olarak paylaşmazlar. Oosit ilk mayoz bölünme ile birinci polar cisimciği ve ikincil oositi oluşturur. İkincil oosit, ikinci mayoz sonunda bir adet ootit ve ikinci kutup cisimciği meydana gelir. Ootit daha sonra olgun yumurta hücresine farklılaşır. Spermatogenezden farklı olarak oogenezdeki iki mayoz bölünme sürekli olmaz. Birinci bölünme embriyonun yumurtalıklarında başlar. Ancak profaz I’de durur. Yıllar sonra, yumurta oluşumu başlamadan hemen önce mayoz tekrar başlar. İkinci bölünme ise döllenmeden hemen sonra tamamlanır. Yani bir kadının mayoz 2’si ancak gebelik elde ettiğinde tamamlanmış olur. 

Oogenezis

Mayoz Bölünme

     Genetik materyal miktarı yavru hücrelerde yarıya inmiş olur. Mayoz bölünmeyle haploit sayıda kromozom içeren gametler oluşur. Mayozda homolog kromozomlar çiftli yapılar (sinaps) oluşturur. Sinaps oluşturan her bir yapı bivalent adı alır. Bivalentler dört kromatitten oluşur. (tetrad, dörtlü) Her iki homolog kromozomun da kendini eşlemiş halidir. Haploit duruma gelmek için iki bölünme gerçekleşir. 

Mayoz Bölünme

MAYOZ 1-İndirgeyici Bölünme: Homolog kromozomlar birbirinden ayrılır. Tetrat olarak bilinen yapı yarıya inerek diyat (iki kromatidli) halini alır.

Profaz 1: Kromatin iplikler kısalıp kalınlaşarak kromozom haline gelir. Homolog kromozom çiftleri sinaps yaparlar. Sinaps yapan kromozomlar arasında krossing-over denen parça değişimi gerçekleşir. Krossing-over genetik çeşitlilik için çok önemlidir. 

Profazın Safhaları şu şekildedir. 

Leptonema (Leptoten) 

Zigonema (Zigoten) 

Pakinema (Pakiten): Tetrat görünür hale gelir.

Diplonema (Diploten): Krossing over gerçekleşir.

Diyakinez 

Metafaz 1: Her bir tetratın ucunda kiyazmalar görünebilir durumdadır. Kardeş olmayan kromatidleri bir arada tutar. Homolog kromozomlar rastgele kutuplara konumlanır. (kromozomların bağımsız açılımı)

Anafaz 1: Her bir tetradın yarısı ( kardeş kromatidlerin bir çifti) hücrenin kutuplarına doğru çekilir. Homolog kromozomlar ayrılmış olur. Mayoz sırasında ayrılma hataları olabilir. Ayrılmama (non-disjunction) sonucunda n-1 veya n+1 şeklinde kromozom anomalileri oluşur. Bu hatalı gamet döllendiğinde kromozomal anomaliler görülür. (örn: Down Sendromu)

Telofaz 1: Diyatların çevresinde çekirdek zarı oluşur. Kısa bir interfaz dönemine girilir. 

MAYOZ 2 -Eşitleyici Bölünme: Kardeş kromatidler birbirinden ayrılır. Diyat olarak bilinen yapı yarıya inerek monad (tek kromatidli) halini alır. Her biri monad içeren, haploit kromozom takımına sahip dört hücre oluşur. 

Profaz 2: Diyatların her biri, bir çift kardeş kromatitten oluşmuştur. 

Metafaz 2: Sentromerler ekvatoryal düzlemde dizilir. 

Anafaz 2: Diyattaki kardeş kromatidler zıt kutuplara çekilir. 

Telofaz 2: Her kutupta kardeş kromatid çiftinin bir üyesi kalır.

Sitokinez: Dört adet haploit gamet oluşur. 

Mayozun Önemi:

• Diploid hücreler haploit hal alır.
• Krossing over sayesinde gametlerde çeşitlilik sağlanır.
• En önemli çeşitlilik nedeni kromozom ve kromatidlerin ekvatoryal düzleme rastgele dizilimidir.  

Hücre Siklusu, Mitoz Bölünme

     Canlıların tüm biyolojik faaliyetlerini yürütebilmeleri için genetik materyallerinin olması gerekmektedir. Genetik materyal insanda her bir hücre içinde DNA olarak anne ve babadan alınmış bir çift iplik şeklindedir. Üreme faaliyetinin yaşamın devamı için gerekli olduğu düşünüldüğünde, DNA’mız üreyen yeni hücrelerimize taşınmak zorundadır. Kromozomlar, genetik bilginin aktarılmasında araç olarak kullanılan DNA paketleridir. Bir hücremizin içinde 46 tanedir. Kromozomların gelecek nesillere aktarımı hücre bölünmeleriyle gerçekleşir. Mitoz, kromozom sayısı ana hücre ile aynı olan iki hücre oluşturur. Mayoz, kromozom sayısını yarıya indirir. Kromozomlar sadece mitoz ve mayoz sırasında görülebilir hale gelirler. Bölünme dışında kromozomlar çekirdek içinde bir ağ oluştururlar. Kromozomların bu uzun-ince ağ haline kromatin adı verilir. Çekirdekçik, ribozom, sentriol gibi hücre elemanları, genetik işlev ile yakından ilişkilidir.  Mitokondri ve kloroplastlar kendi genetik materyallerine sahiptirler. 

Mitoz Bölünme: Vücut hücrelerimizin tamiri sırasında karşımıza çıkan bölünme şeklidir. Yeni hücreler ana hücreler ile aynıdır. Zigotun, mitotik aktivitesi gelişme ve büyümeyi sağlar.

M:Mitoz, S:Sentez, G1: 1. Büyüme, G2: 2. Büyüme, I:İnterfaz, G0: Dinlenme Fazı

Karyokinez: Çekirdek bölünmesidir. Genetik materyal iki kardeş hücreye bölünür. Kromozomlar tam olarak kendini eşler, sonra doğru biçimde ayrılır.  Sonuçta ana hücreninki ile aynı iki kardeş çekirdek oluşur.

Sitokinez: Karyokinezi izleyen sitoplazma bölünmesidir.  Sitoplazma hacmi ikiye ayrılır. Ayrı birer plazma zarı ile çevrilir.  Organeller mevcut zar yapılarından yararlanarak ya kendilerini eşlerler ya da yeniden sentezlenirler.

İnterfaz: Hücre bölünmesinin başlangıç evresidir. Mitoz bölünme için kritik biyokimyasal olaylar gerçekleşir. DNA’nın replikasyonu bu safhada görülür.

İnterfazın Evreleri:

G1 (Gap 1), S (Sentez), G2 (Gap 2), G0 (Bölünmeyen hücreler)

G2 sonunda; Hücre hacmi iki katına çıkar. DNA replike edilmiş olur. Sürekli bölünen hücrelerde G1, S, G2, M evreleri sürekli olarak birbirini takip eder. G1 sonunda hücreler ya döngüden çıkarak G0 evresine girerler. Ya da DNA sentezini başlatarak mitotik döngüye devam ederler.  G0’daki hücreler metabolik olarak aktiftir fakat çoğalmazlar. Kanser hücreleri G0’a girmekten kaçınırlar.  G0’a giren hücreler hücre döngüsüne tekrar katılmazlar. G0’daki bir hücre G1’e dönmek için yeniden uyarılabilir.

Mitoz Bölünme Safhaları

Mitozun Evreleri:

Mitoz, dinamik ve süreklilik arz eden bir olaydır. Profaz, Prometafaz, Metafaz, Anafaz, Telofaz safhalarından oluşur.

Profaz: 

En uzun safhadır. İki çift sentriol zıt kutuplara doğru hareket eder. Böylelikle sitoplazmik mikrotübüller bir araya gelir ve kutuplar arasında iğ ipliklerini oluşturur. Sentriollerin göçünden sonra çekirdek zarı kaybolur. Kromatin iplikler yoğunlaşmaya başlar. Her bir kromozom bir çift yapı olarak görünür. Bu aşamada kromozomun her bir eşine kardeş kromatid (aynı genetiğe sahiptirler) denir. 

Prometafaz ve Metafaz:

     Kromozomlar ekvatoryal düzleme hareket eder. Metafaz ise kromozomların ekvatoryal duruşudur. İğ iplikleri kromozomları hareket ettiren, sentromerler ile bir araya gelen kinetokorlara bağlıdır. Kinetokorlar kardeş kromatidleri hücrenin zıt kutuplarına çekmekten sorumludur.

Anafaz:

Mitozun en kısa evresidir. Kardeş kromatidler birbirinden zıt kutuplara doğru göç ederler. Her bir kromatid artık yavru kromozom olarak adlandırılır.

Telofaz: 

Mitozun son evresidir. Her bir kutupta iki kromozom takımı vardır. Bu evredeki en önemli olay sitokinezdir. Profazdaki olayların tersi meydana gelir. Kromozomlar çözülmeye başlar. Çekirdek zarı oluşmaya başlar. Telofazın tamamlanmasından sonra hücre tekrar interfaza geçer. İki adet yavru hücre oluşmuş olur.

Hücresel döngü üç nokta tarafından kontrol edilir:

1.     G1/S kontrol noktası

2.     G2/M kontrol noktası 

3.     M kontrol noktası

p53 geni G1/M kontrol noktasında görevi olan bir proteindir. Programlanmış hücre ölümü olan apoptoz’dan sorumludur. Kanser vakalarının büyük çoğunluğunda p53 geninde mutasyon mevcuttur. p53’e tümör baskılayıcı gen (tümor supressor gene) adı verilir.

Göz Renginin Kalıtımı

     Göz rengi multifaktöriyel kalıtım gösteren komplike bir özelliktir. Klasik kalıtım yollarını takip etmez. Göz rengi fenotipleri hem epistaz (düzenleyici genlerin varlığı) hem de eksik baskınlık (her iki özelliğin ortalamasının görülmesi) gösterir. Göz renginden sorumlu yaklaşık 16 farklı gen olmasına rağmen, çoğunlukla kromozom 15, bitişik olarak yer alan HERC2 ve OCA2 (oküler albinizm) genleri sorumludur. HERC2'deki bir intron, OCA2’deki promotor etkileşim halindedir. Temelde bu iki genin göz renginde rol aldığı düşünülse de tüm genetik ekspresyonlarda, sapma da meydana gelebilir. Bazı bireylerde, her bir gözde bir tane olmak üzere iki farklı göz rengine sahip olabilir veya tamamen pigmentasyon eksikliği, oküler albinizm görülebilir. Ayrıca, farklı ifadelerin evrimsel etkileri de önemlidir.

           Göz renginin daha karmaşık bir kalıtım modeli vardır. Çünkü göz rengi aralıkları, kahverengi, ela, yeşil, mavi, gri ve nadir durumlarda mor ve kırmızı tonlarını içerir. Kahverengi kodlayan bir alelin yeşil veya mavi üzerinde baskın olduğu ve yeşilin mavi üzerinde önceliğe sahip olduğu bilinmektedir.

 

Göz Rengi Kalıtsaldır

   Stroma ve gözün ön katmanlarındaki melanositler sitoplazmalarında melanini tutar. Vücudun geri kalanında, melanin hücrelerden salgılanır bu yüzden cilt pigmentasyonu yaşam boyunca sürekli değişir. Göz rengi ne olursa olsun, melanosit sayısı farklı değildir. Sitoplazmadaki melanin miktarı ve kalitesi gözün gözlenen rengini belirler. Işık büyük miktarda melaninden geçtiğinde, görünür ışığın çoğu emilir ve geri yansıyan az ışık kahverengi görünür. Göz rengi açıklaştıkça, daha fazla ışık yansıtan hücrelerde daha az melanin bulunur. Kırmızı ve mor gözler pigment eksikliğinden gelir. Kırmızı görünüm, gözün kan damarlarının yansımasıdır. Güçlü bir mavi renk üretmek için çok az pigment olduğunda, kırmızı yansımalar az miktarda mavi ile etkileşerek mor bir renk üretir.

    Melanozomlar olarak bilinen melanosit spesifik organellerde, melanogenez için iki melanin tipi açığa çıkarır. Biri koyu bir pigment (kahverengi-siyah) olan eumelanin, diğeri ise açık bir pigment (kırmızı-sarı) olan feomelanin’dir. 

Membranla ilişkili taşıyıcı protein okülokutanöz albinizm II (OCA2) melanin olgunlaşması için melanozomları taşır. Melanokortin 1 reseptörü (MC1R), bir melanosite üretimi eumelanin ve feomelanin arasında değiştirme talimatı verir. Bu iki protein, hücredeki melaninin kalitesini ve miktarını etkiler. Diğer çok küçük genlerin minik etkileri vardır. HERC2 ve OCA2 göz renginden sorumlu iki ana gendir.

    OCA2 için destekleyici bölge HERC2 geni içinde bulunur. HERC2'nin intronu 86, OCA2 ekspresyonunu düzenler. HERC2 fonksiyonları ile yapılan çalışmalarda, proteinin pigmentasyonla hiçbir ilgisi olmamasına rağmen delesyonlar hipopigmentasyona neden olmaktadır. Bu bölge ve onun dizisi ile ilgili tek nükleotid polimorfizmindeki (SNP) bir değişikliğin, OCA2 geninin transkripsiyonu için bağlanma alanını düzenleyerek ekspresyonunu değiştirir. SNP, rs12913832, sırasıyla kahverengiden mavi gözlere bir fenotip değişikliğine neden olur. HERC2 içindeki mutasyon durumunda, OCA2 tarafından kodlanan P proteininin ifadesi azalır ve pigmentasyondaki etkilerini etkili bir şekilde azaltır. 

    OCA2 geni ayrıca göz rengi ekspresyonu için çok sayıda bölge içerir. Gen üzerinde göz rengi için 300'den fazla SNP tanımlanmıştır, ancak sonuçlarının sınıflandırılması çok zordur. Gen, kahverengi gözler (BEY2) ve ela gözleri (BEY1) için bir ana kodlama bölgesi içerir. Diğer SNP'ler mavi ve yeşil gözlerle sonuçlanır.

    HERC2'nin rs1800407 polimorfizmin bu bazın bir C'den T'ye değişimi, kahverengi gözlerden kahverengi olmayan gözlere (genellikle mavi) bir değişikliğe neden olur. 

        OCA2 geni kahverengi gözler için aleller içeriyor olsa bile, HERC2'nin intron 86'sındaki SNP ekspresyonunu önleyecektir. Azalan ifade, eksik hakimiyeti de açıklayabilir. Daha açık kahverengi ve gri tonları, daha açık bir mavi tonu, ikisinin de tamamen baskın olmadığı iki fenotipin bir karışımını gösterir.

Daha önce belirtildiği gibi, melanogenez iki farklı tipte melanin üretir ve çok sayıda protein gerektirir. 11q14-q21 arasında bulunan TYR, melanogenez yolunu başlatır. Bu nedenle, bu proteinlerden herhangi biri doğru şekilde kodlanmazsa, eumelanin üretimi engellenerek daha açık gözler üretebilir. TYR renk kodlamasa da işlev görmeyen bir TYR, pigmentasyondan sorumlu herhangi bir başka geni maskeler.

 Sistein esansiyel bir amino asit olmamasına ve eksikliği nadiren ortaya çıkmasına rağmen, eksikliği feomelanin üretimini durdurur. Bir bebekte pigment dağılımı sırasında, sentezlendiği sistein veya metiyoninde düşük bir diyet, amino asit takviye edilene kadar çocuğun gözlerinin rengini etkileyecektir. Bu durumda, pleiotropik etkiler göz rengini değiştirir.

MC1R, yeşil göz elde etme olasılığını artıran bölgeler içerir. Bu gen, kızıl saçlı ve yeşil gözlü insanlarda yaygın ifadesi nedeniyle genellikle 'kızıl başlı gen' olarak adlandırılır. Dopakrom tautomeraz, ela ve yeşil gözler için bölgeler içerir. Açık kahverengi ve ela tonlarında bireylerde eksik hakimiyet görülür. Altın kahverengi bir iris, hem eumelanin hem de feomelaninin karışımını gösterir (sarı rengi üretir) ve ela, gölgeye bağlı olarak genellikle kahverengi ve yeşil veya mavi ve yeşilin bir karışımıdır.

     Heterokromi, ciddi bir bozukluk olarak görülmese de birçok kişiyi etkiler. Farklı renkli gözler veya iris içindeki farklı renklerle karakterizedir. Kalıtımsaldır veya hücrelerdeki somatik mutasyonlardan kaynaklanır. MC1R geni tarafından tetiklenen eumelanin / feomelanin anahtarı, bu bozukluğun bazı vakalarını açıklayabilir.

  Nüfus çalışmaları temelinde, bilim adamları mavi gözlü mutasyonun Kuzey Avrupa (İskandinav ülkeleri) halklarından kaynaklandığını düşünüyor. Mavi, çoğunlukla Avrupa'dan gelen insanlarla sınırlıdır. Yeşil gözler, muhtemelen genom içindeki kodlama eksikliğinden dolayı, nüfusun en düşük miktarına (bozukluklar hariç) nüfuz eder. Daha birçok gen, kahverengi ve maviyi diğer göz renklerinden daha fazla etkiler. Ayrıca, bir alel kahverengiyi kodlarsa, kritik bir genin kapatıldığı durumlar dışında, bireyin kahverengi gözleri olacaktır. Yeşil gözler maviden daha fazla pigment gerektirir ve kahverengiden çok daha az değildir ve ela tonları (mavi veya yeşil ile kahverengi) daha çok yönlü olduğundan, ela hala yeşilden daha popülerdir.

Tek Gen Hastalıklarında Kalıtım

     Tek gen hastalıkları, Mendel kurallarına göre kuşaklar boyu kalıtılan hastalıklardır. Tek bir gen üzerindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkarlar. Otozomal ve X’e bağlı kalıtım göstermektedir. Hastalığın aynı genotipi taşıyan tüm hasta bireylerde benzer şekilde ve şiddette olması beklenmektedir. Ancak aynı mutasyona sahip bireylerin tamamında hastalığın görülmeme durumu (eksik penetrans) ya da fenotipin ciddiyetinin bireyler arasında değişken olması (değişken penetrans), bir gen/ bir fenotip kavramını bozar. Fenotipin ortaya çıkmasında modifiye edici genlerin etkisi, epigenetik değişiklikler, çevresel faktörler önemli rol oynamaktadır. Fenotipi modifiye eden genler; hastalıktan sorumlu geni kompanse eder ya da sorumlu genin fonksiyonel olduğu yolaklarla etkileşir. Böylelikle hastalığın seyri değişebilmektedir.

     Genomumuzda yaklaık 20000 civarında gen bulunmaktadır. Tek gen hastalıkları bu genlerin herhangi birinde meydana gelen değişiklik sonucu ortaya çıkar. Bu hastalıkların sayıları 5000’in üzerindedir. Toplumun %1’ini etkiler. Sorumlu olan genin otozomal ya da cinsiyet kromozomlarında yer almasına göre, dominant (baskın) ya da resesif (çekinik) olarak gruplandırılır.

Otozomal Dominant Hastalıklar:

     Heterozigot durumdayken bulgu veren hastalıklardır. Gen çiftinin anneden ya da babadan gelen bir allelinde mutasyon olması hastalığın ortaya çıkmasında yeterlidir. Cinsiyet ayrımı yoktur. Aile ağacında vertikal geçiş söz konusudur. Etkilenmiş birey hastalığı %50 oranında çocuklarına geçirir. Klinik bulgular kişiler arasında farklılık gösterir. Buna “ekspresivite değişikliği” denir. Ekspresivite sıfıra inerse “nonpenetrasyon” dediğimiz durum ortaya çıkar. Mutasyon olduğu halde kişide hastalık bulgusu olmaz ancak mutasyonu çocuklarına geçirebilir. Buna da “kuşak atlama” denir. Kodiminans tanımı ise iki özelliğin heterozigot durumda aynı anda ekspresivite göstermesidir. Her iki mutant allelin bir arada olması hastalığın şiddetini arttırır.

Otozomal Dominant Kalıtım

Otozomal Resesif Hastalıklar:

      Homozigot mutasyonlarda bulgu ortaya çıkar. Yani anne babadan alınan her iki gen çiftinde de mutasyon mevcuttur. Heterozigot bireylerde hastalık bulgusu görülmez. Aile ağacı horizontaldir. Akraba evliliği ile ilgili en çok sorun yaşadığımız kalıtım türüdür. Akraba evliliği oranları otozomal resesif hastalık gruplarında yüksektir. Otozomal resesif hastalıklar dominatlardan daha fazladır.

Hardy Weinberg Yasası:p+q=1,  p²+2pq+q²=1  p: normal allel, q:mutant allel, p²:normal bireyler

q²:homozigot hasta bireyler     anne-baba heteroziigotsa %25 sağlıklı, %25 hasta, %50 taşıyıcı çocuk sahibi olma riski vardır.

Otozomal Resesif Kalıtım

X’e Bağlı Hastalıklar:

Sorumlu gen X kromozomu üzerinde taşınır. Resesif ya da dominant tipleri vardır. Kadınlarda 2 adet X kromozomu olduğundan klasik heterozigot ya da homozigotluk söz konusudur. Ancak erkeklerde tek bir X kromozomu olduğu için erkaklerde holandrik kalıtım yani hemizigotluk söz konusu olur. X’e bağlı resesif bir hastalık için taşıyıcı bir annenin %50 taşıyıcı kızı, %50 hasta erkek ve %50 sağlıklı erkek çocuğu olma ihtimali vardır. X’e bağlı dominant kalıtımda hastalık her iki cinste görülür.

X'e Bağlı Resesif Kalıtım

Bağımlılık Kalıtımı, Genetik Yatkınlık

     Bağımlılık, poligenik multifaktöriyel kalıtıma sahip bir durumdur. Yatkınlık yaratan bir takım genetik değişiklikler yapılan araştırmalarda tespit edilmiştir. Ancak bu değişimlerin tek başlarına tespiti kişide bağımlılık olacağı anlamına gelmez. Buradaki en önemli gösterge ailede bağımlılığı ya da başka psikiyatrik bir hastalığı olan kişilerin mevcudiyetidir. Riskin arttığı anlamına gelir. Psikiyatrik hastalığın genetiği çok karmaşık ve bir miktarda birbirleriyle bağlantılıdır. Bağımlılıkta yatkınlık yaratan genler büyük ölçüde dopamin, serotonin ve opioid yolaklarında yer alan proteinleri kodlayan genlerdir.

Alkol Bağımlılığı: 

DRD4, 5-HTTLPR, DRD2, ANKK, ALDH1B, ALDH2 ve OPRM1genlerindeki bir takım spesifik değişiklikler alkol bağımlılığı olan kişilerde daha çok karşımıza çıkmaktadır. İkiz çalışmalarında alkol bağımlılığının kalıtım oranları %48-60 olarak tespit edilmiştir. Bu genlerdeki değişimler bağımlılığın görülme yaşlarını da etkilemektedir.

Nikotin Bağımlılığı: 

Kalıtım oranları %33-71 olarak tespit edilmiştir. 15 kromozomdaki nikotinik asetilkolin reseptör gen ailesindeki CHRNA5, CHRNA3, CHRNB4, ANKK1genlerinin polimorfizmleri (farklılık) nikotin bağımlılığında rol oynamaktadır. 20. kromozomdaki CHRNA4 genindeki değişiklikler alınan nikotin miktarını etkilemektedir.

Kokain Bağımlılığı: 

DRD2/ANKK1, NCAM1, TTC12, CALCYON, dopamin beta-hidroksilaz geni DBH, COMT, opioiderjik genler POMC, CNR1, sirkadyen ritm genleri CLOCK, PER1, PER2 TPH2, MANEA, CHRNA5/A3/B4 gibi tüm bağımlılık çeşitlerinde ortak yolaklarda görev alan genler kokain bağımlılığıyla ilişkilendirilmiştir. Kalıtım ağırlığı %42-79 olarak tespit edilmiştir.

Esrar Bağımlılığı: 

Cannabinoid reseptör 1 geni (CNR1), FAAH, GABRA2, GABA genlerinde değişiklikler saptanmıştır. %35-60 genetik faktörler sorumludur.

Opioid Bağımlılığı: 

Opioid reseptör genleri OPRM1, OPRD1, OPRK1 genleri etkilidir. Tedavide bu gen yolakları kullanılır, naltrekson ve metadon bu yolaklara etkir. Ayrıca PDYN, PENK genleri de bağımlılıktan sorumludur. Genetik ağırlık %54 civarındadır.

Kumar Bağımlılığı: 

Verdiği haz nedeniyle diğer bağımlılıklarla aynı yolaklar etkilidir. Katım %50’lere varmaktadır.

Bağımlılık

Depresyon ve Genetik

     Depresyon, azalmış konsantrasyon, enerji, benlik saygısı, azalmış iştah ve uyku kalitesi gibi semptomların yanı sıra kalıcı düşük ruh hali ile karakterize bir sendromdur. Depresyon klinik olarak heterojendir. Bireyler semptom şiddeti, tedavi yanıtı ve sonuçları bakımından büyük farklılıklar gösterir. Belirli bir zamanda nüfusun en az %2-4'ünü, bir yaşam süresi boyunca en az %16'sını etkiler.

Depresyon poligenik multifaktöriyel bir hastalıktır. Birçok genetik varyantın kişinin yatkınlığını sağlaması ve çevresel etkilerin bir araya gelmesiyle ortaya çıkar. Genetik varyantların belirtilmesi hastalığa yatkınlığın tespitinden ziyade hasta kişilerdeki ilaç seçimi ve tedavi takibi açısından önemlidir.

     Geçtiğimiz 40 yıl içinde, depresyonla ilgili birçok ikiz çalışması sonucu, genetiğin depresyon etiyolojisinde %31-42 oranında sorumlu olduğu bildirilmiştir. 

     Border ve ark. (2019) 18 majör depresif bozukluk aday genini değerlendirmiştir (örn. SLC6A5, BDNF, COMT ve HTR2A). Ancak destekleyici bir bulguya rastlamamışlardır. 

 

Depresyon Genetiği

     Genetik çalışmalar, depresyonun altında yatan sorumluluğun poligenik olduğunu göstermektedir. Kapsamlı bağlantı, aday gen ve genom (GWAS) çalışmaları, kalıtsal bileşenin, her birinin küçük bir etkiye sahip olduğu binlerce lokustan kaynaklandığını bildirmektedir. Genom geneli depresyon ile SNP ilişkilerini test eden GWAS'lar, 102 yaygın genetik varyantı tanımlamıştır. Bu varyantlar depresyona genetik katkının sadece küçük bir kısmını oluşturur. Depresyon gibi poligenik bozukluklarda, her varyantın risk üzerinde mütevazı bir etkisi vardır. 

     Aday genler esas olarak hastalığın patofizyolojik mekanizmasına ve ilacın etki mekanizmasına dayanarak belirlenir. Mevcut hipoteze göre, depresyon için aday genler esas olarak nörotransmitter sistemi, hipotalamik-hipofiz-adrenal eksen (HPA) ve beyin kaynaklı nörotrofik faktöre (BDNF) odaklanmaktadır. Gen-çevre etkileşimlerinin anlaşılması derinleştikçe, aday genler hakkındaki mevcut araştırmalar genellikle stres ve travma gibi yaşam olaylarıyla ilişkilidir. Bir dizi çalışma, dopamin reseptör geni, dopamin β-hidroksilaz (DBH) geni, dopamin taşıyıcı (DAT) geni ve beyin kaynaklı nörotrofik faktörü (BDNF) aday gen olarak belirlemiştir. Depresyonda 5-hidroksi triptamin taşıyıcı (5-HTT) geni, monoamin oksidaz A (MAOA) geni, katekol-O-metiltransferaz (katekol-O-metiltransferaz, COMT gen ekspresyon seviyeleri stres ve depresyona dayanma kabiliyeti düşüktür. HPA ekseninde yer alan FKBP5 geninin ekspresyon seviyesinin depresyon öyküsü ile ilişkili olduğunu bildirilmiştir. 

     HPA ekseninin meta analizi, kortikotropin salgılatıcı hormon bağlayıcı protein (CRHBP) geninin, kortikotropin salgılatıcı hormon reseptörü 1 (CRHR1) geninin ve probiyomiklanokortin (POMC) lokusunun ve proopiomelanokortin (POMC) lokusunun antidepresanların etki mekanizması ve miktarı ile ilişkili olduğu anlaşılmıştır. Başka bir çalışma, CRHBP gen polimorfizmi depresyon hastalarında antidepresan tedaviye yanıtı ve bireysel düzeyde en iyi antidepresan cevabını tahmin edebileceğini bildirmiştir.

     Kronik stres altında hipokampusta IL10 gen ekspresyonunun azalması monoaminerjik nörotransmitter aktivitesi ve anksiyete ve depresif semptomlarla ilişkilidir. Ek olarak, bilim adamları ayrıca bağışıklık ile ilgili genlerin (mikrobiyal-bağırsak-beyin ekseni) depresyon mekanizmasında yer aldıklarını bulmuşlardır. 

Kronik stres, etkileri altında farelerde bağırsak florasının düzenlemek için oligofruktoz ve galaktozun eşzamanlı kullanımı hipokampusta BDNF geninin GABAB1 reseptör geni ve GABAB2 reseptör geninin ekspresyonunu artmıştır. Yani antidepresan mekanizmalar devreye girmiştir.

     Ek olarak, yapılan son çalışmalarda NETRIN1 sinyal yolunun, merkezi sinir sisteminin gelişimi sırasında doğru sinir devrelerinin oluşumuna katkıda bulunan depresyon için bir aday yol olarak kullanılabileceği bulunmuştur. 

 

Spina Bifida, NTD Genetik mi?

     Vertebral kanalın (omurga) embriyonel dönemde (gebelik sürecinde) orta hat birleşme defektlerine spinal disrafizm (omurga açıklığı) denir. Bu kapanma defektleri omur arka elemanlarını içeriyorsa spina bifida şeklinde isimlendirilir. Nöral tüp defektleri (NTD)’nin omuriliği tutan şeklidir. Nöral tüp defektlerinin beyni tutanı ise anensefalidir.

1. Spina bifida okülta (kapalı) murgadaki bu belli belirsiz defekt omuriliğin sıkışmasına ve gerilmesine neden olabilmektedir.

2. Spina bifida sistika (keseli spina bifida) Deri tabakası ile örtülü bir kese ya da kist mevcuttur. Meningosel ve meningomyelosel gibi farklı ağırlıklarda türleri vardır.

Spina Bifida, NTD

     Bir gebede spina bifida defektli bebek doğurma oranı 3/1000’dir. Bir annenin önceden orta hat defektli bir bebeği varsa, yeni doğuracağı bebekte oran 60/1000’e yükselir. Defektli bebek sayısı iki ise oran 130/1000’dir. Spina bifidalı bir annenin çocuğunda defektin görülme oranı 30/1000 olarak bilinmektedir. Spina bifida genetik, çevresel faktörlerin birarada rol aldığı bir durumdur. Gebelikte antiepileptik (valproik asit) kullanımı, annede tedavisiz diabetes mellitus, folik asit eksikliği spina bifida riskini arttırmaktadır. Folik Asit kullanımının nöroprotektif etkisi spina bifida riskini düşürmektedir.

      Spina bifida bazı genetik sendromlara da eşlik edebilir. Bu sendromlarda spina bifida dışında ciddi kardiyak anomaliler, mental retardasyon, ekstremite ve organ anomalileri de yer alabilir. Bu sendromlar çok nadir görülen sendromlardır.

        Spina bifidanın genetiğinde rol alan genlerden bahsedecek olursak. İlk olarak karşımıza nöroepitelyal hücre hareketinin yönlülüğüne müdahale eden PCP (düzlemsel hücre polaritesi) genleri karşımıza çıkar. (örneğin, WNT5A, WNT11PTK7, SEC24B, INTU ve FUZ genleri) GRHL2 geni önbeyin kapatılması için GRHL3 geni, orta torasik bölgenin arka kısmının kapatılması için gereklidir ve posterior nöroporun (PNP) kapatılması için GRLH2 ile işbirliği yapmaktadır.

     Mena, Vasp ve Evl gibi aktin düzenleyici proteinlerin genlerinde veya ABL1, ABL2, MAPK8 gibi hücre kinazları genlerindeki mutasyonlar ve MAPK9'un hepsi farelerde NTD’ye neden olmaktadır. NTD'ye neden olan ve kranial nöral krestte eksprese edilen iki gen, transkripsiyon faktörü Tcfap2a ve hücre adezyon faktörü Cdh2'dir (N-kaderin).

    Farelerin mutant embriyolarda CARTL (ALX1) ve ALX3'ün ekspresyon kaybı, anensefaliye neden olduğu görülmüştür. CART1 (ALX1) için mutant embriyolar, ön beyin kıvrımlarının gecikmeli kapanmasıyla birlikte, ön bölgede apoptoz ve geçici mezenkim eksikliğine sahiptir; %10'unda orta beyin eksensefali ve/veya bölünmüş yüz gelişir. INCA1 önce nöral tüp oluşumu öncesinde ve sırasında kraniyal mezenkimde ve daha sonra mezenkimde göçü sırasında kraniyal nöral krestte eksprese edilir. INCA1'in fonksiyon kaybı, orta beyin %5-7 oranında eksensefali yatkınlığına neden olur. 

    SALL gen ailesinin SALL1, SALL2 ve SALL4 üyeleri, kromatin yeniden şekillendirme kompleksleriyle etkileşime giren, heterodimerler oluşturabilen transkripsiyon baskılayıcılardır ve hepsi nöral kıvrım yükselmesi sırasında kraniyal nöroepitelde ifade edilir. Bu SALL genlerinin her biri için fonksiyon kaybı mutasyonları NTD’ne neden olur.

    Shroom3 (SHRM), F-aktini bağlayan ve hücre içindeki dağılımını düzenleyen bir hücre iskelet proteinini kodlar. Sinir katlanması sırasında Shroom3, kranial nöroepitelde, kraniyal mezenkimde kuvvetle eksprese edilir. Tüm Shroom3 mutant homozigotları orta-beyin ve arka-beyin eksensefali içerir, çoğu da bölünmüş yüze sahiptir ve bazılarında spina bifida aperta bulunur. 

   Kraniyal nöral tüp kapatma defektlerinde kadınların çarpıcı bir baskınlığı yıllardır bilinmektedir; insan anensefalik ve fare eksensefaliklerin yaklaşık üçte ikisi kadındır. İnsanlarda kraniyal nöral tüp kapatma kusurları arasındaki kadın fazlalığının nedenlerini tanımlamak zordur. Farelerde genetik deneyler, kraniyal NTD'ye daha yüksek duyarlılığın, Y'nin yokluğunda değil, kadınlarda iki X kromozomunun varlığından kaynaklandığını göstermiştir.

    Kadınlarda erkeklerden daha yüksek frekanslarda ortaya çıkan çeşitli bozuklukları açıklamak için önerilen bir mekanizma, inaktif X üzerindeki bazı genlerin değişken bir şekilde susturmadan kaçması ve bir gen ekspresyon dengesizliğine neden olmasıdır. Ek folik asit kadınlarda “heterokromatin havuzunu” telafi eder ve temel kromatin düzenleyici faktörlerin mevcudiyetini geri kazanması sağlar ve NTD'nin kadınlarla aynı risk seviyesini azaltır. Daha sonra, belki de farklı bir mekanizma yoluyla, bol folat, her iki cinsiyette de bu alt kümedeki NTD riskini azaltmak için vakaların genetik zayıflıkları ile etkileşime girer. Ayrıca erken gebelik sırasında maternal folik asit enjeksiyonu, Lrp2 mutantlarındaki NTD frekansını yarıya indirir.

    NTD’de folat yetersizliği, homosistein yüksekliği, MTHFR gen polimorfizmlerinin risk oluşturduğu bilinmektedir. Folat DNA sentezi, tamiri ve metilasyonunda rol alır. MTHFR gen varyantları folat’ın homosisteine yıkılmasını etkilemesi nedeniyle yetersizliği homosistein yüksekliğine neden olur.

    Gebelikten önce ve gebeliğinin ilk ayında folik asit takviyesi alan gebelerde NTD’de %50’ya varan azalma görülmektedir.

    Genel olarak baktığımızda spina bifida ve diğer NTD’leri poligenik multifaktöriyel kalıtıma sahip defektlerdir. Ayrıca gebelik sırasında 4. ayda yapılan üçlü tarama testindeki AFP (alfa feto protein) artışı NTD riski açısından hekimi uyarır. Ardından gebelik ileri düzey ultrasonlarla takip edilir. NTD saptanırsa aile ve bebeğin durumuna göre gebeliğin devamı ya da sonlandırılması için karar verilir.

Lösemi, Kan Kanseri Genetik Mekanizmaları

     Lösemiler, halk arasında kan kanseri olarak tabir edilir ve hematopoetik sistemden kaynaklanan neoplazik kan hastalıkları olarak adlandırılırlar. TP53 genindeki doğuştan gelen mutasyonlar gibi bir takım germline mutasyonlar kişinin ileriki hayatında lösemiyle karşılaşmasına neden olabileceği gibi, lösemiler büyük oranda poligenik multifaktöriyel kalıtım gösteren hastalıklardır. Günümüzde kanda ya da kemik iliğinde saptanan kanser hücreleri üzerindeki somatik yani tümör dokusuna ait değişiklikler löseminin tedavi ve takibinde büyük gelişme sağlamıştır. Burada ayrıntılarıyla bahsedeceğimiz kısım löseminin somatik hücre mutasyonlarıdır.

     Sitogenetik çalışmalar lösemilerin yaklaşık yarısında sık tekrarlayan kromozomal anormalliklerin bulunduğunu göstermiştir. Bu yapısal kromozom anormallikler translokasyonlar, inversiyonlar ve delesyonlardır. Etkilenen bölgelerde bulunan genlerin lökomogenezde, hematopoetik sistemin gelişimi ve fonksiyonunda rol oynadıkları gösterilmiştir. Lösemiler kan hücrelerinin gelişim, olgunlaşma ve homeostazis sürecinde rol oynayan genlerin anatomik (mutasyon gibi genetik) ya da fonksiyonel (metilasyon, epigenetik) olarak (somatik mutasyonu) hatalı çalışmaları nedeniyle ortaya çıkar. Genellikle özel bir hematopoetik farklılaşma hattının lösemisi ile sonuçlanır. Bu da hematopoezisin (kan hücre gelişimi) belli bir döneminde löseminin belli tiplerinin belirli gen yada genlerin değişime uğraması sonucu ortaya çıktığını düşündürür.

     Örneğin, bazı akut miyeloid lösemi (AML) olgularında, granülosit farklılaşmasında temel rolü olan C/EBP-α geni mutasyonları gösterilmiştir.

Gen regülasyonunun bozulduğu durumlarda ortaya çıkan lösemiler iki şekilde karşımıza çıkar.

1.Gen Füzyonu: Farklı bir protein genellikle ilgisiz bir protein ile füzyona uğrayarak (birleşerek) kimerik bir protein oluşturur. Bu kimerik protein hücrenin kansere dönüşümüne (malign transformation) sebep olur. Miyeloid lösemilerin büyük bir çoğunluğunda t(9;22), Philedelphia kromozomu yani bcr-abl translokasyonu gözlenmektedir.

2.Gen Aktivasyonu: Transkripsiyonu kontrol eden bir genin uygun olmayan bir biçimde başka bir genin kontrolu altına girmesidir. Gen aktivasyonu ile sonuçlanan kromozomal translokasyonlar lenf dokularında meydana gelir, gen ifadesinin kontrolü bozulur.

3.Diğer: Genetik ve epigenetik mekanizmalar, tümör baskılayıcı genlerde, onkogenlerde görülen nokta mutasyonlar, gen delesyonları ve DNA metilasyonu lösemiye neden olur. B hücreli kronik lenfositik lösemide, gözlenen ve bir tümör baskılayıcı gen olan p53 mutasyonları gözlenirken, plazma hücreli lösemilerde onkogenlerden N ve K-Ras aktive edici mutasyonları en sık genetik değişiklikler olarak bilinir.

     Lösemilerde gösterilen translokasyonların bir çoğunluğu hematopoetik farklılaşmada rol oynayan transkripsiyon faktörlerini etkilemektedirler. Bu faktörlerden biri corebinding factor, CBF, AML’lerde sık görülen bir translokasyon, t(8;21)’in kimerik proteini tarafından fonksiyonel olarak etkisiz hale getirilebilmektedir. Lösemi oluşurken temel nokta transkripsiyon faktörlerinin fonksiyonlarını etkilemektir, yani kök hücrelerden matür kan hücrelerine geçiş sağlanamaz.

Periferik Yayma, Blastlar

      Farklılaşmanın engellenmesi PML-RARa translokasyonu sonrası hızlı çoğalma basamağında RTK geninin aktivasyonu ile sağlandığı ileri sürülmüştür. İki mutajenik büyüme faktörü geni FLT3 ve c-kit mutasyonlarının AML vakalarında olması bu iki basamaklı lökomogenez hipotezini desteklemektedir.

     Lösemiler kendi kendini yenileme kapasitesi olan prelösemik kök hücrelerinden gelişmektedirler. Kronik myeloid lösemi blast hücrelerinde, mutasyona uğradığı gösterilmiş olan b-katenin proteininin hücre çekirdeğinde toplanmasının bu kök hücrelerinin kendi kendini yenileme özelliğinden sorumlu olduğu düşünülmektedir.

     Tüm bu kromozomal ve genetik değişikliklerin rol aldığı yolaklara göre aynı hastalık için bile farklı tedavi protokolleri kullanılmaktadır. Bu ayrıntılı moleküler araştırmalar sonucu uygulanan tedaviler oldukça etkili hale gelmiştir. Lösemilerde çocuk ve erişkin hastaların yaşamları uzamış yaşam kaliteleri artmıştır.

Endometriyum Kanseri, Rahim Kanseri Genetik mi?

     Endometriyum kanseri rahim iç yüzeyinin kanseridir. Multifaktöriyel kalıtım yüksek orandadır. Ancak küçük bir kısmı tek gen hastalığı şeklinde karşımıza çıkar ve genetik testlerle endometriyum kanserinin nedeni ortaya çıkarılabilinir. Hasta bu bilgiyle yeni kanser türleri açısından korumaya alınır. Ayrıca ailenin diğer bireyleri tespit edilen genetik mutasyon için taranarak yakın takibe alınır ya da alınabilir organlar hastanın yaşı ve koşulları göz önüne alınarak koruyucu amaçlı alınabilinir. Ayrıca yeni doğacak aile bireyleri seçilmiş embriyolarla yani tüpbebek ve preimplantasyon genetik tanı ile bilinen mutasyondan korunabilir. 

 

Endomerium Kanseri

     MSH6, MLH3, TP53 gibi genlerdeki mutasyonlar endometriyum kanseriyle karşımıza çıkabilir. Burada önemli olan ailede kolon kanseri, meme kanseri özellikle erken yaşta, beklenmedik şekillerde varsa endometriyum kanseri açısından uyanık olmamız gerekir. Kadın doğum uzmanımıza kendisinin önerdiği aralıklar muayene olmamız gerekir. Ayrıca genetik danışma almak da önemlidir. Ailedeki indeks vakaların yani kanser olan kişilerin araştırılarak hastalığa neden olan mutasyonun bulunması aileyi korumak açısından önemlidir.

     Ayrıca tümör dokusunda tespit edilecek genetik hatalar, tedaviye yön verme evreleme gibi süreçlerde doktorunuza yardımcı olacaktır. Somatik mutasyon şeklinde tümör üzerinde gördüğümüz hatalar MSH3 ve CDH1 genlerindedir.

  

     Endometriyum kanseri yaşayan kişiler, meme polikliniğine bağlanmalı, kolonoskopi ve endoskopiyle takip edilmeli, yeni bir primer tümör açısından gözü açık davranmalıdır.