Depresyon, azalmış konsantrasyon, enerji, benlik saygısı, azalmış iştah ve uyku kalitesi gibi semptomların yanı sıra kalıcı düşük ruh hali ile karakterize bir sendromdur. Depresyon klinik olarak heterojendir. Bireyler semptom şiddeti, tedavi yanıtı ve sonuçları bakımından büyük farklılıklar gösterir. Belirli bir zamanda nüfusun en az %2-4'ünü, bir yaşam süresi boyunca en az %16'sını etkiler.
Depresyon poligenik multifaktöriyel bir hastalıktır. Birçok genetik varyantın kişinin yatkınlığını sağlaması ve çevresel etkilerin bir araya gelmesiyle ortaya çıkar. Genetik varyantların belirtilmesi hastalığa yatkınlığın tespitinden ziyade hasta kişilerdeki ilaç seçimi ve tedavi takibi açısından önemlidir.
Geçtiğimiz 40 yıl içinde, depresyonla ilgili birçok ikiz çalışması sonucu, genetiğin depresyon etiyolojisinde %31-42 oranında sorumlu olduğu bildirilmiştir.
Border ve ark. (2019) 18 majör depresif bozukluk aday genini değerlendirmiştir (örn. SLC6A5, BDNF, COMT ve HTR2A). Ancak destekleyici bir bulguya rastlamamışlardır.
Depresyon Genetiği
Genetik çalışmalar, depresyonun altında yatan sorumluluğun poligenik olduğunu göstermektedir. Kapsamlı bağlantı, aday gen ve genom (GWAS) çalışmaları, kalıtsal bileşenin, her birinin küçük bir etkiye sahip olduğu binlerce lokustan kaynaklandığını bildirmektedir. Genom geneli depresyon ile SNP ilişkilerini test eden GWAS'lar, 102 yaygın genetik varyantı tanımlamıştır. Bu varyantlar depresyona genetik katkının sadece küçük bir kısmını oluşturur. Depresyon gibi poligenik bozukluklarda, her varyantın risk üzerinde mütevazı bir etkisi vardır.
Aday genler esas olarak hastalığın patofizyolojik mekanizmasına ve ilacın etki mekanizmasına dayanarak belirlenir. Mevcut hipoteze göre, depresyon için aday genler esas olarak nörotransmitter sistemi, hipotalamik-hipofiz-adrenal eksen (HPA) ve beyin kaynaklı nörotrofik faktöre (BDNF) odaklanmaktadır. Gen-çevre etkileşimlerinin anlaşılması derinleştikçe, aday genler hakkındaki mevcut araştırmalar genellikle stres ve travma gibi yaşam olaylarıyla ilişkilidir. Bir dizi çalışma, dopamin reseptör geni, dopamin β-hidroksilaz (DBH) geni, dopamin taşıyıcı (DAT) geni ve beyin kaynaklı nörotrofik faktörü (BDNF) aday gen olarak belirlemiştir. Depresyonda 5-hidroksi triptamin taşıyıcı (5-HTT) geni, monoamin oksidaz A (MAOA) geni, katekol-O-metiltransferaz (katekol-O-metiltransferaz, COMT gen ekspresyon seviyeleri stres ve depresyona dayanma kabiliyeti düşüktür. HPA ekseninde yer alan FKBP5 geninin ekspresyon seviyesinin depresyon öyküsü ile ilişkili olduğunu bildirilmiştir.
HPA ekseninin meta analizi, kortikotropin salgılatıcı hormon bağlayıcı protein (CRHBP) geninin, kortikotropin salgılatıcı hormon reseptörü 1 (CRHR1) geninin ve probiyomiklanokortin (POMC) lokusunun ve proopiomelanokortin (POMC) lokusunun antidepresanların etki mekanizması ve miktarı ile ilişkili olduğu anlaşılmıştır. Başka bir çalışma, CRHBP gen polimorfizmi depresyon hastalarında antidepresan tedaviye yanıtı ve bireysel düzeyde en iyi antidepresan cevabını tahmin edebileceğini bildirmiştir.
Kronik stres altında hipokampusta IL10 gen ekspresyonunun azalması monoaminerjik nörotransmitter aktivitesi ve anksiyete ve depresif semptomlarla ilişkilidir. Ek olarak, bilim adamları ayrıca bağışıklık ile ilgili genlerin (mikrobiyal-bağırsak-beyin ekseni) depresyon mekanizmasında yer aldıklarını bulmuşlardır.
Kronik stres, etkileri altında farelerde bağırsak florasının düzenlemek için oligofruktoz ve galaktozun eşzamanlı kullanımı hipokampusta BDNF geninin GABAB1 reseptör geni ve GABAB2 reseptör geninin ekspresyonunu artmıştır. Yani antidepresan mekanizmalar devreye girmiştir.
Ek olarak, yapılan son çalışmalarda NETRIN1 sinyal yolunun, merkezi sinir sisteminin gelişimi sırasında doğru sinir devrelerinin oluşumuna katkıda bulunan depresyon için bir aday yol olarak kullanılabileceği bulunmuştur.
 |
| Depresyon Genetiği |
