Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında Pıhtılaşmanın Rolü

Gebeliğin ilk 3 ayında 2 ya da daha fazla gebelik kaybı, tekrarlayan gebelik kaybı (habitüel abortus) olarak ele alınır. Bu kayıpların yaklaşık %3'ü üreme problemleriyle ilgilidir. %60'ı kromozomal nedenlerdir. Tekrarlayan gebelik kayıplarının yaklaşık %68'i ise aydınlatılamamaktadır. kromozomal nedenler

Aydınlatılamamış kayıplar pıhtılaşma, dolaşım bozukluğu olarak ele alınır ve buna uygun anne ile bebek arasındaki dolaşımı rahatlatmaya yönelik kan akışını kolaylaştıracak bir takım önlemler alınır.

Gebelik kayıpları yaşayan bir anne adayı sonrasında devam eden bir gebelik elde ederse bu gebelik mutlaka yakından takip edilmeli, perinatalog gözleminde ileri düzey ultrason çocuk kardiyolog gözetiminde fetal eko ile bebeğin durumu gözlemlenmelidir. Yaşanmış olan düşükler bu çiftin sağlıksız bir bebek elde etme riski olduğu konusunda bizi uyarır.

1. Endokrin Faktörler:
1. Diabet
2. Hipotiroidi, Hipertiroidi
3. Polikistik over sendromu
4. Hiperprolaktinemi
5. diğer
2. Anatomik Faktörler
3. İmmünolojik nedenler
1. Otoimmün nedenler
2. Alloimmün nedenler
4. Enfeksiyona bağlı Faktörler
5. Çevresel Faktörler
1. Alkol
2. Sigara
3. diğer
6. Genetik Faktörler  "danışmanlıkta düşükler"
7. Trombofilik Faktörler

Genel pıhtılaşma testleri doktorunuz tarafından tetkik edildikten sonra, genetik pıhtılaşma testi yapılmalıdır. Günümüzde en genişi 12 parametre olan test, genel olarak Faktör V, Protrombin zamanı, MTHFR' ları içeren küçük paketler şeklinde de yapılabilinir. Faktör V ve protrombin zamanı ayrı ayrı pozitiflikleri düşüklerin pıhtılaşma nedenli olduğunu kanıtlar.(bkz.Faktör 5 Leiden Mutasyonu) MTHFR'ların pozitif olması folik asit kullanımının önemli olduğunu doz ayarı yapılabilineceğini gösterir. Tüm parametreler normal de olsa doktorunuz klinik deneyimiyle kan sulandırıcı tedaviler uygulayabilir. Bu paneldeki diğer parametreler bize fikir verir pıhtılaşma var yok gibi kesin yargılara vardırmaz. Çünkü bilmediğimiz daha birçok genetik değişiklik mevcut olabilir. Bunları kesin olarak saptamamız ve yorumlamamız ise oldukça güçtür. Bundan sonrası hekimin tecrübesi ile ilgilidir. Ayrıca Hematoloji hekimi yorumu bu noktada devreye girebilir.

TROMBOFİLİ PANELİ  12’Lİ

• Faktör V H1299 Mutasyonu (FVR2)
• Faktör XIII  Mutasyonu (V34L)
• Protrombin Gen Mutasyon Analizi (F II)
• MTHFR Mutasyon Analizi 677
• MTHFR Mutasyon Analizi 1298
• Beta Fibrinojen -455 G>A
• Faktör V Leiden Analizi
• APO B3500Q Mutasyonu
• PAI 4G/5G Poliformizmi
• APO-E
• ACE I/D Genotiplemesi
• HPA 1a/b

Gördüğümüz üzere tekrarlayan gebelik kayıpları birçok tıbbi branşın birarada hareket etmesi gereken bir konudur. Anne adayı öncelikle kadın doğum dahiliye gerekirse endokrin, immünoloji, romatoloji, hematoloji uzmanlarınca analiz edilmelidir. Aile genetik uzmanı tarafından değerlendirilmeli, baba adayı üroloji uzmanına başvurmalıdır.

Gebelikte Düşüklerin Kromozomal ve Genetik Nedenleri

İlk üç aydaki gebelik kayıplarının %60-70 nedeni kromozomlardır. (bkz. kromozom)Aileler düşük değil kalp durması vb gibi değişik tanımlamalarda bulunur. Ancak ilk üç aydaki her türlü gebelik kaybı tıp dilinde düşük(abortus) olarak adlandırılır. Annenin yumurtası babanın spermiyle döllenerek bebek tek bir nokta, hücre halinde anne rahmine düşer. Anne yumurtasıyla 23 baba spermiyle 23 kromozom verir ki bebeğin toplamda 46 kromozomu olur. Bu şekilde olmak zorundadır. Fazla ya da eksik kromozom verilmesi durumunda bebeğin kromozomal anormalliği olacağı anlamına gelir ve bu durum genellikle yaşamla bağdaşmaz ve  düşükler meydana gelir. Bazen de gebelik devam eder ve ciddi birçok organı etkileyecek hastalıklar bütünüyle bebek dünyaya gelmiş olur.Yani aslında düşükler doğanın yaşamla bağdaşmayan fetusları elimine etmesidir.

Anne ya da babanın yanlış sayıda kromozom vermesi karşımıza iki şekilde çıkar.

1.Kromozomal Hata Noktası İhtimali:Anne-baba kanından kromozom testi ile aydınlatılır.

Ebeveynlerden birinin dengeli translokasyon taşıyıcılığına sahip olması: %6-7

1. trizomi 1 fazla kromozom olması %60 çoğu 16. kromozom
2. monozomi 1 eksik kromozom olması %20 X kromomunun eksikliği
3. poliploidi 23 kromozomun paket halinde fazlalıkları

Dengeli translokasyon taşıyıcılığında bir ebeveynin doğuştan bütün hücrelerinde iki kromozom arasında parça değişimi olasıdır. Bu ebeveynin sağlığı açısından bir problem yaratmaz. Ancak bebeğe 23 kromozom verirken değişen parçalar fazla ya da eksik verilir. Yani anlaşıldığı üzere sağlıklı bir yaşam için kromozomlarımız tam sayıda ne fazla ne de eksik olmalıdır. Dengeli translokasyon taşıyıcılığında her gebelik için risk mevcuttur. Prenatal tanı ile bebeğin kromozomlarına bakılarak bebek hakkında bilgi sahibi olabiliriz. Dengeli translokasyon taşıyıcılığı tedavi edilemez. Ancak prenatal tanı ile bebekte dengesiz bir durum var ise gebelik sonlandırılabilinir. Ya da tüp bebek ile dengeli embriyo anne karnına yerleştirilir.

2.Kromozomal Hata Noktası İhtimali:Düşük materyaline Kromozom Testi ile aydınlatılır.

Gonadal Anöploidiler:

Burada ebeveynlerin yumurta ya da spermi oluşurken o anlık bir bölünme hatası meydana gelir. Bebekte hatalı kromozom sayısı olur. Bu durumun sonraki gebeliklerde görülme ihtimali normale göre artmakla birlikte (yatkınlık anlamına gelir), risk yaklaşık %1 civarındadır. Tekrarlayan düşüklerde önceki düşükte kromozom anomalisi saptanması durumunda prenatal tanı (aminiyosentez) ile gebelik izlemi uygun olabilir. 

Kromozomal durumların tedavisi yoktur. Tekrarlayan düşüklerde kromozomal bir hata saptandıysa.

1.Normal gebelik tekrar denenir. Olası gebelikte prenatal tanı-amniyosentez uygulanarak gebeliğin devam edilip edilmeyeceğine karar verilir

2.Tüp bebek ve tüp bebek öncesi genetik testlerle normal kromozom sayısına sahip embriyo ile gebelik denenir.

Tüm bu durumlar dışında, kromozomların içinde yer alan ve kromozom testiyle göremediğimiz genlerdeki mutasyonlar nedeniyle de düşüklerle karşılaşabiliriz. Bu durumdan kaçınmak için akraba evliliği yapmamalıyız, evlilik ya da gebelik öncesi ailede genetik hastalığı olan bir birey varsa Tıbbi Genetik uzmanına danışmadan gebelik düşünmemeliyiz.

Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında Kromozomal Anomaliler

      Tüm gebeliklerin %10-20'sinin düşük ile sonuçlanmaktadır. Anatomik, endokrinolojik, enfeksiyöz, immünolojik, çevresel ya da kromozomal düzensizlikler gibi birçok farklı nedenlerle oluşabilmektedir. Ne kadar erken oluşursa kromozomal kaynaklı olma olasılığı o kadar fazladır. Düşük materyalinden yapılan sitogenetik çalışmalarda, 1. trimester düşüklerin (ilk üç ay)  yaklaşık olarak %50-60’ında, 2. trimester (4-6 ay) düşüklerin %10-15’inde, 3. trimester (son üç ay) ölü doğumlarının ise %5’inde kromozomal anormalliklere rastlanmıştır.

Kromozomal Translokasyonlar

     Kromozomal düzensizlikleri sayısal ve yapısal olarak sınıflamak mümkündür. Gametogenezdeki (üreme hücreleri oluşurken) kromozomal hatalar trizomi, monozomi, poliploidi gibi total kromozom sayısında gerçekleşen normalden sapmalar olarak tanımlanabilir. Yapısal anomaliler ise translokasyon, delesyon, inversiyon ve ringler gibi kromozomun kendisinde gerçekleşen morfolojik patolojilerdir. Yapısal kromozom anomalileri içerisinde en sık translokasyonlar. Translokasyonlar içerisinde ise resiprokal ve robertsonian tipi translokasyonlar görülmektedir. Genel olarak iki ya da daha fazla düşük öyküsü olan çiftlerde, çiftlerden birinde bu kromozomal düzensizliklerin yaklaşık %5-7'sini yapısal kromozom düzensizlikleri oluşturmaktadır. En sık olarak da resiprokal tipi dengeli translokasyona rastlanıldığı ve görülme sıklığının % 0‘dan % 14 ‘e kadar değişen oranlarda olduğu bilinmektedir. Dengeli resiprokal translokasyon taşıyıcısı bireylerde genetik bilgi farklı olarak yeniden düzenlenmiş olsa da eksiksiz olarak bulunmaktadır. Bu nedenle dengeli resiprokal translokasyon taşıyıcı bireyler fenotipik olarak normal, ancak kromozomal olarak dengesiz gamet üretme ve progeni yönünden anlamlı oranda artmış riske sahiptirler. Dengeli resiprokal translokasyon taşıyıcısı anne veya babada gametler oluşurken 1. mayoz bölünmede 4 kromozom 2 yavru hücreye çeşitli şekillerde (Alternate, Adjacent 1, Adjacent 2) dağılarak segregasyona uğramakta ve gametleri oluşturmaktadır. Alternate segregasyonda iki derivatif kromozom bir yavru hücreye, 2 normal kromozom diğer yavru hücreye gitmektedir. Sonuçta oluşan gametlerin yarısı dengeli translokasyon kromozomu taşıyıcısı olurken diğer yarısı normal kromozom içeriğine sahip olmaktadır. Adjacent 1 ve 2 segregasyonda oluşan gametler dengesiz kromozom içeriğine sahip parsiyel trizomik ürünler oluşturmaktadır. Resiprokal translokasyon taşıyıcılığı ile uyumlu  olan çiftlerin tüm gebelikleri düşük, intrauterin fetal ölüm, konjenital anomalili bebek, kromozomal olarak dengeli translokasyon taşıyıcısı fakat normal fenotipli bebek veya tamamen sağlıklı bebek olasılıklarına sahiptir.1, 3, 7, 17, 19 ve 22 numaralı kromozomların resiprokal translokasyonlarının embriyo ölümlerine yol açtığı, oysa 5, 9, 14 ve 21 numaralı kromozomların resiprokal translokasyonlarının yeni doğan ölümleri ile sonuçlandığı bildirilmektedir. Dengeli kromozal düzensizlik, bu düzensizliği taşıyan ebeveynlerde dengesiz kromozal düzensizliği olan fetüs oluşturma riskinin %10-15 olması nedeniyle, prenatal sitogenetik tanı endikasyonları içinde önemli bir grubu oluşturmaktadır. Bu da resiprokal translokasyon saptanan ebeveynlerin sonraki tüm gebeliklerinde prenatal sitogenetik tanı gerekliliğini ortaya koymaktadır.