Otizm % 75-80 poligenik multifaktöriyel, %20-25 tek gen kalıtımı olan bir hastalık grubudur. Yani hastalığın çok büyük bir kısmı komplike gen bağlantıların ve çevresel faktörlerin ortak sonucu olarak ortaya çıkar. Genetik yatkınlık göstergesidir. Genetik testlerle tanımlanamaz.
Hastalığın çeyrek kadarı ise genettik analizlerle tanımlanabilir. Bunlar; kromozomal anormallikler için % 5, CNV (submikroskopik delesyonlar ve duplikasyonlar) için % 10-20 ve tek gen bozuklukları içinse % 5 tir. Yapılan bağlantı ve aday gen çalışmalarında genlerdeki hem nadir hem yaygın varyantların otizme yatkınlıkla ilişkili olabileceği gösterilmiştir. Bu varyantlar tek başlarına anlamlı değillerdir. Varlıkları yatkınlık anlamına gelir, hastalık anlamına gelmez. Birçok varyantın bir araya gelip uygun çevresel koşulların mevcut olması gerekir ki otizm ortaya çıksın. Bahsi geçen %10 luk otizm grubunda ise tek bir genetik hata hastalığa neden olur. Sitogenetik olarak otizmli bireylerde 15q11-q13 lokusunda anormallikler bulunmuştur. 5p14.1 ve 5p15 lokuslarının genetik varyantlarının riski düzeyde artırdığı bulunmuştur. Ayrıca otizmli bireylerde kontrollere göre 1q21, 2p16.3 (NRXN1), 3p25-26 (CNTN4), 7q36.2, 15q11-13, 16p11.2, NLGN, NRXN, SHANK ve 22q11.2 kromozom bölgelerinde tekrar eden kopya sayısı varyantı daha yaygın bulunmuştur.
Otizm bulgusuyla seyreden bazı genetik hastalıklardaki sorumlu genler aşağıdaki gibidir.
AARS, ACOX1, ADNP, ADSL, AKT1, ALDH18A1, ALDH5A1, ALG13, ALMS1, ANKRD11, AP1S2, AP3B2, ARFGEF2, ARID1B, ARNT2, ARV1, ASH1L, ATP1A3, ATRX, AUTS2, BCKDK, BCOR, C12orf4, CACNA1A, CACNA1C, CAMTA1, CC2D2A, CDH15, CDKL5, CEP290, CHD2, CHD7, CHD8, CHMP2B, CHRNA7, CLP1, CNKSR2, CNNM2, CNTNAP2, COMT, CREBBP, CTCF, CUX2, DDX3X, DEAF1, DEPDC5, DHCR7, DHDDS, DNM1, DPYD, DYM, DYRK1A, EEF1A2, EGF, EHMT1, ELN, EP300, FGFR1, FLCN, FMR1, FOXG1, FTSJ1, GABRB3, GABRD, GATM, GFM1, GJA5, GJA8, GNAQ, GP1BB, GPHN, GRIA3, GRIN1, GRN, HCN1, HDAC8, HERC2, HESX1, HIVEP2, HNF1B, IFNG, IL1RAPL1, IQSEC2, KCNA2, KCNB1, KCNT1, KDM5C, KLLN, KMT2A, KMT5B, MAGEL2, MAOA, MAPT, MBOAT7, MECP2, MED12, MED13L, MEF2C, MEIS2, MKRN3, NAA10, NAA15, NAGA, NALCN, NDN, NDP, NECAP1, NEXMIF, NHS, NIPBL, NLGN3, NLGN4X, NPAP1, NTRK2, OPHN1, OTX2, PAH, PDE4D, PIGL, PIK3CA, POMT1, PPM1D, PPP3CA, PRDM16, PRKAR1A, PROKR2, PSEN1, PTCHD1, PTEN, PWRN1, RAD21, RAI1, RARS, RERE, RNF135, SATB2, SCN1A, SCN3A, SCN8A, SDHB, SDHC, SDHD, SEC23B, SEMA3E, SETD2, SETD5, SHANK3, SIM1, SKI, SLC13A5, SLC1A2, SLC25A1, SLC25A12, SLC35A3, SLC35C1, SLC6A1, SLC6A8, SLC9A6, SMAD4, SMC1A, SMC3, SNORD115-1, SNORD116-1, SNRPN, SNX14, SOX2, SOX3, SQSTM1, SRY, ST3GAL3, STS, STXBP1, SYN1, SYNGAP1, SYNJ1, SZT2, TAF1, TBC1D23, TBX1, TCF12, TCF4, TM4SF20, TMEM138, TMEM216, TMEM231, TMEM237, TMLHE, TRAK1, TREM2, TSC1, TSC2, TWNK, UBE3A, VCP, WFS1, WWOX, ZBTB20, ZFPM2, ZNF423
Kromozomal ve tek gen hastalıklarında olgularda otizm yanında zeka geriliği ve diğer organ anormallikleri de göülmektedir. Otizm tanısının genetik alt yapısı araştırılırken çocuk hekimleri, çocuk psikiyatri ve tıbbi genetik ortak çalışmalıdır. Hastanın tüm zihinsel ve fiziksel anomalileri bir arada değerlendirilmeli, aile öyküsü göz önünde bulundurulmalıdır.
Yapılacak genetik testler kromozom analizi ve array CGH ile başlamalı ardından Tıbbi genetik hekimince durum değerlendirilmelidir. Ailenin sonraki çocuklar için riski en büyük sorulardan biridir. Bu noktada önemli olan otizm yanındaki diğer bulgular aile öyküsü yapılacak olan genetik testlerdir.
1. Gen-Çevre etkileşimi: Çevresel maruziyetlerin etkilerinin genotipe bağlı olarak değiştiği genetik duyarlılığı ifade eder. Ek çevresel bir maruziyetin yüksek yatkınlık genotipi alt grubunda, düşük yatkınlık genotipinden daha fazla hastalık riskini arttırdığı durumdur.
2. Çevresel faktörlerin üreme hücrelerinde nokta mutasyonlar veya yapısal değişikliklerle genetik hasara neden olmasıdır.
3. Çevresel faktörlerin kalıtımsal epigenetik modifikasyonlar aracılığıyla etki etmesi. Epigenetik değişiklikler çevresel ve genetik risk fakörlerinin garip bir hibriti gibi davranabilir; kuşaklar boyunca kalıtılmasına rağmen çevresel etkileri yansıtabilir.
4. Gen-Çevre korelasyonu: Genotipin kişinin çevresel risk faktörlerine maruz kalmasını veya sosyal çevresini etkilemesi durumudur.
Otizmin genetik ve çevre faktörlerinin ortak etkileşimiyle ortaya çıktığı ortadadır.
