Amyotrofik Lateral Skleroz etiketine sahip kayıtlar gösteriliyor. Tüm kayıtları göster
Amyotrofik Lateral Skleroz etiketine sahip kayıtlar gösteriliyor. Tüm kayıtları göster

22 Şubat 2020 Cumartesi

Amyotrofik Lateral Skleroz, ALS Genetik mi?

Amniyotrofik lateral skleroz (ALS), genetik olarak birçok genetik varyasyonun orantısız olarak katkısıyla karakterize karmaşık bir nörodejeneratif hastalıktır. Ailede ALS hastası bireyin varlığı aile bireyleri açısından riski arttırır. ALS olan bireyin birinci derece akrabalarında (anne-baba-kardeş-çocuk) risk daha fazladır. Toplu olarak, tanımlanan genetik risk faktörleri, ALS’nin ∼% 50-% 70'inden sorumludur. ALS poligenik multifaktöriyel bir hastalıktır. Tek başına anlamı olmayan birçok genetik varyant ve birçok çevresel faktör bir araya gelerek hastalık ortaya çıkar. Hastalığın küçük bir kısmı ise tek gen hastalığı şeklinde kalıtırlır. Yani bir gendeki patojenik tek bir mutasyon hastalığın ortaya çıkmasına neden olabilir. Sonraki kuşaklara keskin bir biçimde kalıtılır. ALS’nin ortalama %9 ‘unda SOD1 genindeki mutasyonlar sorumlu tutulmaktadır.

ALS ile ilişkili genlerin çoğu alellik heterojenite gösterir. Her gen içindeki farklı mutasyonlar aynı klinik fenotipe neden olabilir.  Yani gendeki farklı hatalar aynı hastalığa neden olabilir.  Ayrıca ALS'ye neden olabilen genlerin çoğu pleiotropiktir, yani aynı genetik mutasyonların çok farklı klinik fenotipler (hastalıklar) üretebileceği anlamına gelir. GGGGCC heksanükleotid, C9ORF72'deki tekrar genişlemesi mutasyonu örneğin ALS veya frontotemporal demansa neden olabilir. Ayrıca, hastalığın aynı birincil genetik nedenini paylaşan aile üyeleri arasında bile, hastalığın başlangıcında çok çeşitli yaştan sorumlu faktörler bilinmemektedir. 

ALS'ye neden olabilecek çeşitli mutasyonların penetrasyonunun değişken olduğu bilinmektedir. Yani ailedeki hastalığa neden olan mutasyon kişide var olsa da hastalık ortaya çıkmayabilir ya da hastalık daha hafif ortaya çıkabilir.  SOD1'de, A4V ve H46R mutasyonlarında penetrans yüksekken, D76Y, D90A ve I113T mutasyonları için penetrans düşüktür.  Penetrasyon hem hastalığı gösteren kişiler hem de ilgili genetik mutasyonu barındıran ancak henüz klinik olarak etkilenmeyen aile üyeleri incelenerek açıkça tanımlanabilir. Genetik testlerin sonuçlarıyla uyumsuz olan etkilenen aile üyelerinin nadiren oligojenik kalıtım için ALS duyarlılık genlerinde çoklu mutasyonların varlığı (ki bunu tamamiyle keşfedip yorumlamak şu an için mümkün değildir) etkilenmemiş aile üyelerine risk bildirimini önemli ölçüde karmaşıklaştırmaktadır. 

 Stephen Hawking, ALS


Dolayısıyla ALS'nin genetik yapısı karmaşıktır ve en önemlisi, tam olarak anlaşılamamıştır. ALS genetiğinin karmaşıklığını ve belirsizliğini, genetik test yaptırmayı düşünen veya yapan insanlara açıkça ifade etmek, potansiyel olarak ALS riski altında olan popülasyonda presemptomatik genetik danışma için büyük bir zorluktur. Bilimsel ilerlemenin hızlı temposu ve ALS genetiğinin sürekli değişen manzarası, bu zorluğu daha da arttırmaktadır. Halihazırda henüz tedavi edici veya önleyici herhangi bir müdahale olmamakla birlikte, risk altındaki bireyler dünyaya gelecek yeni nesil açısından preimplantasyon genetik tanı planı için taşıyıcılıklarını öğrenmek isteyebilirler.  Böylelikle soyun devamında hastalığın önüne geçilebilinir.  Ancak hastalık bilgisi genç yaştaki ve henüz hastalığı göstermeyen kişi açısından oldukça ağır bir bilgi olabilir. Bu nedenle genetik danışma almak bu kişiler için oldukça hayatidir. TBK1, CHCHD10, TUBA4A, CCNF, MATR3, NEK1, C21orf2, ANXA11, TIA1, SOD1, C9orf72, TARDBP, FUS, VCP genleri ALS için tek gen kalıtımı gösterebilen genlerdir. Bu genlerin aile içinde çalışılabilmesini hasta olan kişi yani indeks kolaylaştırır. Hasta olan kişinin hayatta olması ya da DNA’nın bulunması işleri kolaylaştırır.

COVID19 Yatkınlık Testi, IRF7, TLR3