Tek Gen Hastalıklarında Kalıtım

     Tek gen hastalıkları, Mendel kurallarına göre kuşaklar boyu kalıtılan hastalıklardır. Tek bir gen üzerindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkarlar. Otozomal ve X’e bağlı kalıtım göstermektedir. Hastalığın aynı genotipi taşıyan tüm hasta bireylerde benzer şekilde ve şiddette olması beklenmektedir. Ancak aynı mutasyona sahip bireylerin tamamında hastalığın görülmeme durumu (eksik penetrans) ya da fenotipin ciddiyetinin bireyler arasında değişken olması (değişken penetrans), bir gen/ bir fenotip kavramını bozar. Fenotipin ortaya çıkmasında modifiye edici genlerin etkisi, epigenetik değişiklikler, çevresel faktörler önemli rol oynamaktadır. Fenotipi modifiye eden genler; hastalıktan sorumlu geni kompanse eder ya da sorumlu genin fonksiyonel olduğu yolaklarla etkileşir. Böylelikle hastalığın seyri değişebilmektedir.

     Genomumuzda yaklaık 20000 civarında gen bulunmaktadır. Tek gen hastalıkları bu genlerin herhangi birinde meydana gelen değişiklik sonucu ortaya çıkar. Bu hastalıkların sayıları 5000’in üzerindedir. Toplumun %1’ini etkiler. Sorumlu olan genin otozomal ya da cinsiyet kromozomlarında yer almasına göre, dominant (baskın) ya da resesif (çekinik) olarak gruplandırılır.

Otozomal Dominant Hastalıklar:

     Heterozigot durumdayken bulgu veren hastalıklardır. Gen çiftinin anneden ya da babadan gelen bir allelinde mutasyon olması hastalığın ortaya çıkmasında yeterlidir. Cinsiyet ayrımı yoktur. Aile ağacında vertikal geçiş söz konusudur. Etkilenmiş birey hastalığı %50 oranında çocuklarına geçirir. Klinik bulgular kişiler arasında farklılık gösterir. Buna “ekspresivite değişikliği” denir. Ekspresivite sıfıra inerse “nonpenetrasyon” dediğimiz durum ortaya çıkar. Mutasyon olduğu halde kişide hastalık bulgusu olmaz ancak mutasyonu çocuklarına geçirebilir. Buna da “kuşak atlama” denir. Kodiminans tanımı ise iki özelliğin heterozigot durumda aynı anda ekspresivite göstermesidir. Her iki mutant allelin bir arada olması hastalığın şiddetini arttırır.

Otozomal Dominant Kalıtım

Otozomal Resesif Hastalıklar:

      Homozigot mutasyonlarda bulgu ortaya çıkar. Yani anne babadan alınan her iki gen çiftinde de mutasyon mevcuttur. Heterozigot bireylerde hastalık bulgusu görülmez. Aile ağacı horizontaldir. Akraba evliliği ile ilgili en çok sorun yaşadığımız kalıtım türüdür. Akraba evliliği oranları otozomal resesif hastalık gruplarında yüksektir. Otozomal resesif hastalıklar dominatlardan daha fazladır.

Hardy Weinberg Yasası:p+q=1,  p²+2pq+q²=1  p: normal allel, q:mutant allel, p²:normal bireyler

q²:homozigot hasta bireyler     anne-baba heteroziigotsa %25 sağlıklı, %25 hasta, %50 taşıyıcı çocuk sahibi olma riski vardır.

Otozomal Resesif Kalıtım

X’e Bağlı Hastalıklar:

Sorumlu gen X kromozomu üzerinde taşınır. Resesif ya da dominant tipleri vardır. Kadınlarda 2 adet X kromozomu olduğundan klasik heterozigot ya da homozigotluk söz konusudur. Ancak erkeklerde tek bir X kromozomu olduğu için erkaklerde holandrik kalıtım yani hemizigotluk söz konusu olur. X’e bağlı resesif bir hastalık için taşıyıcı bir annenin %50 taşıyıcı kızı, %50 hasta erkek ve %50 sağlıklı erkek çocuğu olma ihtimali vardır. X’e bağlı dominant kalıtımda hastalık her iki cinste görülür.

X'e Bağlı Resesif Kalıtım

Faktör 5 Leiden Mutasyonu, Trombofili

    Faktör V Leiden mutasyonuna bağlı trombofilide, aktif protein C'ye (APC) zayıf bir antikoagülan yanıt ve venöz tromboembolizm (VTE) için artmış bir risk söz konusudur. Derin ven trombozu (DVT) en yaygın VTE'dir, bacaklar en yaygın bölgedir.  Tekrarlayan DVT’ler görülebilir. Faktör V Leiden trombofili (heterozigotluk - homozigotluk) gebelik kaybına ve diğer olumsuz gebelik sonuçlarına (preeklampsi, fetal büyüme kısıtlaması ve plasental abrupsiyon) katkıda bulunan önemli bir faktörüdür. (bkz.tekrarlayan gebelik kayıpları) Homozigotların trombotik riski çok daha yüksektir. Gebelik, merkezi venöz kateterler, seyahat, kombine oral kontraseptif (COC) kullanımı ve diğer kombine kontraseptifler, oral hormon replasman tedavisi (HRT), seçici östrojen reseptör modülatörleri (SERM'ler), obezite, bacak yaralanması ve ilerleyen yaş gibi artmış pıhtılaşma faktörleriyle Faktör V Leiden mutasyonu birarada ise tromboz riski daha da artar. 

    Faktör V Leiden trombofili araştırması, derin ven trombozu (DVT) veya pulmoner emboli olarak ortaya çıkan venöz tromboembolizm (VTE) öyküsü olan kişilerde yapılır ayrıca aile öyküsü de endikasyonlardan birisidir. Faktör V Leiden trombofili tanısı, bir probandda heterozigot veya homozigot  mutasyonunun tanımlanmasıyla belirlenir. 

       İlk akut tromboz standart yönergelere göre tedavi edilir. Oral antikoagülasyon tedavisinin süresi VTE rekürrensi ve antikoagülanla ilişkili kanama risklerinin değerlendirilmesine dayanmalıdır. Tromboz öyküsünün olmadığı, asemptomatik Leiden mutasyonu heterozigotları için uzun süreli profilaktik antikoagülasyon rutin olarak önerilmez. Durum risk faktörleri mevcut olduğunda kısa bir profilaktik antikoagülasyon seyri Leiden mutasyonu heterozigotlarında başlangıç trombozu önleyebilir.

Tromboz

       Faktör 5 Leiden mutasyonu olan kadınlar östrojen içeren kontrasepsiyon ve HRT'den kaçınmalıdır. Asemptomatik risk altındaki aile üyelerinin genetik durumu moleküler genetik test kullanılarak anlaşılabilinir. 

Faktör V Leiden trombofili otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır. Faktör V Leiden allelinin genel popülasyondaki yüksek prevalansı nedeniyle, etkilenen bireyin üreme partnerinin genetik durumunun değerlendirilmesi gerekir. Yüksek risk altındaki gebeliklerde preimplantasyon genetik tanı düşünülebilinir. 

Serebral damarlar ve splanknik damarlar gibi alışılmadık yerlerde tromboz da ortaya çıkabilir, ancak daha az yaygındır. Leiden mutasyonu olan birçok birey asla tromboz geliştirmez. Erken yaşta pulmoner emboli veya derin ven trombozu olgularında akla gelmelidir. Leiden mutasyonu için heterozigotluk, VTE öyküsü varlığında bile mortalitede artış veya normal yaşam beklentisinde azalma ile ilişkili değildir. Leiden mutasyonu için homozigot olan bireyler tromboz için heterozigotlardan daha yüksek bir risk taşırken, akut trombotik atakın klinik seyri, homozigotlarda antikoagülasyona heterozigotlara göre daha şiddetli veya daha dirençli değildir.

Heterozigotlarda venöz tromboz için risk yaklaşık üç ila sekiz kat artar. Aşağıda riskler açıklanmıştır.

• Primer üst ekstremite trombozu için altı kat artmış risk
• Varisli damarlar, malignite veya otoimmün bozukluklarla ilişkili olmayan altı katlı artmış risk
• Yüzeysel ven trombozu riski
• Olağandışı bölgelerde artmış venöz tromboz riski 
• Dört kat artmış serebral venöz tromboz riski
• Splanşik ven trombozu riskini artırabilir
• 11 kat daha fazla Budd-Chiari sendromu riski 
• Portal ven trombozu riskini üç kat arttırır 

    Homozigotlar, heterozigotlara kıyasla daha yüksek bir trombotik risk taşır ve daha genç yaşta tromboz geliştirme eğilimindedir. Leiden mutasyonu homozigotlarda VTE riski dokuz ila 80 kat artar. Leiden mutasyonu çocuklarda serebral venöz tromboz riskini önemli ölçüde arttırmaktadır. Faktör5 leiden mutasyonlu bie annenin normal gebeliğinde, beş ila on kat artmış VTE gelişme riski mevcuttur. En yüksek VTE riski, doğum sonrası ilk altı hafta içinde ortaya çıkar. Leiden mutasyonu için homozigot olan kadınlarda nispi risk 17-34 kat artar.  Leiden mutasyon heterozigotluğunun fetal kayıp için iki kat artmış bir risk ve birinci trimesterle karşılaştırıldığında ikinci trimesterde dört kat daha fazla kayıp riski ile ilişkili olduğunu bulmuştur. Maternal homozigotluk ölü doğum ile ilişkilidir. Heterozigotluğun ciddi preeklampsi, şiddetli fetal büyüme kısıtlaması ve semptomatik plasental abruption riskini arttırdığını bulmuştur. Arteriyel Tromboz Leiden mutasyonuyla ilişkili değildir. Mevcut kanıtlar, Leiden mutasyonu varlığının, çoğu kardiyovasküler risk faktörlerinin varlığında meydana gelen fetuslarda, çocuklarda ve yetişkinlerde miyokard enfarktüsü ve inme dahil olmak üzere herhangi bir arteriyel tromboz için önemli bir risk faktörü olmadığını göstermektedir. 

    F5 Leidenin R2 mutasyonu (p.His1327Arg) tarafından tanımlanan F5 haplotipi HR2, hafif APC direncine neden olur.Avrupa’da, yaygınlık İsveç'in güneyinde ve Yunanistan'da % 10-15 arasında, İtalya ve İspanya'da% 2-3 arasında değişmektedir. Leiden mutasyonu için homozigotluk sıklığı yaklaşık 1: 5.000'dir. İlk DVT'si olan bireylerin yaklaşık % 15-20'si; tekrarlayan venöz tromboemboli veya östrojene bağlı trombozu olan bireylerin %50'sine kadar. F5 Leiden Mutasyonu beklenir.

    VTE'nin ilk tedavisi için mevcut kılavuzlar, düşük kanama riski ve daha fazla kolaylık nedeniyle varfarin , düşük moleküler ağırlıklı heparin, DMAH) ve oral antikoagülanlardır. (INR) 2.5 (terapötik aralık 2.0-3.0), düzeyinde tutulmalıdır. DMAH ve varfarin emziren kadınlarda güvenlidir. DVT ve / veya PE'li kişiler için en az üç ay antikoagülasyon önerilir. Bununla birlikte, şu anda hiçbir kanıt asemptomatik Leiden mutasyonu heterozigotları için primer profilaksinin faydasını doğrulamamaktadır.  DMAH gebelik sırasında profilaksi ve tedavi için tercih edilen antitrombotik ajandır.

    Tüm Leiden mutasyonlu tromboz öyküsü olan kadınlar için hamilelik sırasında profilaktik antikoagülasyon önerilir. DMAH hamilelik sırasında verilmeli, doğum sonrası altı haftalık antikoagülasyon kürü uygulanmalıdır.  Gebelik sırasında profilaktik antikoagülasyon, tromboz öyküsü olmayan Leiden mutasyonu için heterozigot olan asemptomatik kadınlarda rutin olarak önerilmez. Leiden mutasyonu olan tüm kadınlar potansiyel trombotik komplikasyonlar konusunda uyarılmalı ve gebelik sırasında antikoagülasyon riskleri ve yararları konusunda bilgilendirilmelidir.

    Faktör 5 Leiden mutasyonu olan kadınlarda preeklampsi, plasental abrupsiyon, tekrarlayan gebelik kaybı öyküsü varlığında antitrombolitik tedavi önerilmektedir. 

• Bir ebeveyn Leiden mutasyonu için heterozigot ise, probandın heterozigot olma riski %50'dir.
• Bir ebeveyn Leiden mutasyonu için homozigot ise, probandın heterozigot olma şansı %100'dür.
• Her iki ebeveyn de Leiden mutasyonu için heterozigotsa, probandın homozigot olma şansı %25,  heterozigot olma şansı % 50 ve her iki normal faktörü miras alma şansı % 50’dir.  

Preimplantasyon Genetik Tanı, PGT

Preimplantasyon genetik tanı (PGT), embriyo anne rahmine implante edilmeden önce embriyoya genetik testlerle tanı konulması işlemidir. PGT genellikle önceki çocuklarında genetik tanısı konulmuş bir hastalığı olan taşıyıcı anne babanın embriyolarına uygulanır. Bu taşıyıcılık bilinen kromozomal translokasyon taşıyıcılığı da olabilir. Diğer bir hastalık grubu ise tekrarlayan düşükleri olan, başarısız IVF denemeleri olan, akraba evliliği olan ailelerdir. Bu ailelere tanı amaçlı değil genellikle tarama amaçlı inceleme yapılır. Bu işleme preimplantasyon genetik tarama (PGS-preimplantation genetic screening) denir. PGS ve PGT arasındaki süreç farkı kullanılan genetik probların farklı olmasıdır. PGT öncesi mutlaka genetik danışma alınmalı risk oranları, kar zarar oranları aileye bildirilmelidir. Öncelikle Embriyodan incelenmek üzere biyopsi yapılır. Embriyoya ait hücre üç farklı yöntemle elde edilebilinir.

 1.Polar Cisim Biyopsi Yöntemi

Polar cisim, sadece anneye ait bilgi içerir. Paternal kaynaklı gen mutasyoları, mitoz nedenli anöploidiler, embriyo gelişiminin sonraki safhasında olası mayotik hatalar bu uygulamada gözden kaçar. Ancak maternal kaynaklı bir takım hataların saptanmasında kullanılabilinir.

Polar Cisim Biyopsisi

2.Blastomer Biyopsi Yöntemi

En az 6 blastomer içeren üçüncü gün embriyosundan hücre alınmasıdır. Zona pellucida’nın lazer ışını, mekanik ve kimyasal yöntemler ile bir açıklık oluşturulur. Günümüzde en sık kullanılan yöntemdir. 

Blastomer Biyopsisi

 3.Trofektoderm Biyopsi Yöntemi

Blastokist aşamasına ulaşan embriyolar morfolojik olarak farklılıklar gösterebilirler. Bu farklılık genetik bilgiyi temsil etmez. Kalite kriterlerine bakılmaksızın embriyolardan biyopsi alınması gerekmektedir. Blastokist evresinde embriyo 40-150 hücre içerir. Trofektoderm biyopsisi iç hücre kitlesine (ICM) dokunulmadan, sadece dış hücre (trofektoderm) tabakasından 8-10 trofektoderm hücresi alınarak yapılır. Bu yöntem elde edilen hücre sayısını arttırdığı için genetik analizde tanı koyma başarısını artırmaktadır. Beşinci ve altıncı gün blastokist aşamasındaki embriyonun tek katmanlı dış tabakasını saran epitel kaynaklı trofektoderm hücre biyopsiyle 8-10 hücre alınıp genetik analiz yapılacak laboratuvara teslim edilir.

Trofektoderm Biyopsisi

Maliyet açısından trofektoderm biyopsisi zaten kaybedilecek embriyoların bu evreye gelmemesi nedeniyle maliyeti düşürür. Ayrıca fazla hücre elde edildiğinden genetik tanı daha sağlıklı olur.

PGT, Kistik Fibrozis, Beta Talasemi gibi tek gen hastalıklarının tanısı için kullanılabilmektedir. Özelikle talasemi hastası çocuklar için hem sağlıklı hem de HLA uyumlu kardeş amaçlı PGT yapılabilmektedir.

Genetik Test

PGT sırasında embriyodan alınan hücreler günümüzde amaca yönelik NGS (Next Generation Sequencing) ve aCGH (Array comparative genomic hybridization) yöntemleriyle genetik açıdan incelenir. Bu yöntemlerin doğruluk oranları %99’a ulaşmaktadır. Sonuçlar değerlendirilirken sürece mutlaka bir tıbbi genetik uzmanı eşlik etmelidir. 

Embriyo Transferi

3-5. gün embriyo transferi yapılmaktadır. PGT uygulanıp, dondurulmuş olan embriyolar içerisinden sağlıklı embriyo çözülerek transfer edilir. Amaç en az travmayla hızlı bir şekilde embriyonun transferidir. Transfer sırasında kan, mukus ve uterin kasılmaların oluşmaması gerekir. Bunun için ultrason eşliğinde yumuşak katater tercih edilir.

Kistik Fibrozis

Kistik fibrozis kronik, ilerleyici, ağır seyredebilen, otozomal resesif kalıtımlı genetik bir hastalıktır. Kadın ve erkeklerde eşit oranda görülür.Ter bezleri, tükürük bezleri, trakeobronşiyal epitel, barsak ve pankreasa ait ekzokrin bezlerde anormal sekresyon oluşumu nedeniyle organlar görev yapamazlar. Akciğerlerde sık enfeksiyonlar akciğer dokusunda hasar oluşturur. Pankreas kanalları tıkanarak tekrarlayıcı pankreatitler sonucu pankreas hasar görür. Barsaklarda tıkanıklıklar söz konusu olabilir. 7 kromozomdaki "Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator" CFTR geni üzerindeki homozigot mutasyonlar hastalığa neden olur. 2.000-3.500 canlı doğumda bir görülür. Taşıyıcılık oranı ise 1/25‘dir.  

     CFTR geni 1480 aminoasitlik Kistik fibrozis transmembran regülatuar proteinini sentezler. Bu protein klor kanalı görevini görür. Bu protein havayolu epiteli, ter bezleri, submukozal bezler, karaciğer, pankreas ve üreme organları gibi birçok hücre tipinde bulunur. Hastalıktan en çok akciğerler ve gastrointestinal sistem etkilenir.  

Tanı 

1-Ter testi 60 mmol/L ve üzeri ise kistik fibrozis alehine değerlendirilir. CFTR geninde mutasyon tespit edilemezse ter testi tekrar edilir. İki ter testi pozitif olan veya bir testi pozitif olup CFTR geninin her iki allelinde mutasyon saptanan olgular tanı alır.

2-Ter testinde ara değer (6 aylık> 30-59 mmol/L, <6 aylık 40-59 mmol/L) 

·       CFTR geninin her iki allelinde mutasyon saptanan olgular tanı alır.

·       Mutasyon saptanmaz veya tek bir mutasyon saptanır ise ve klinik bulgu varsa, “KF ile İlişkili Hastalık” tanısı konabilir. 

Olgular; tekrarlayan akciğer enfeksiyonları, bronşiektazi, atelektazi, nazal polip, pansinüzit, çomak parmak, mekonyum ileusu, rektal prolapsus, distal intestinal obsturüksiyon sendromu, pankreatit, uzamış sarılık, fokal biliyer siroz, gelişme geriliği, hipoproteinemi, yağda eriyen vitamin eksiklikleri, erkeklerde azospermi gibi klinik bulgular açısından değerlendirilir. Ekzokrin pankreas fonksiyon testi, nazal potansiyel farkı ölçümü, balgamda Pseudomonas Aeruginosa açısından kültür örnekleri alınması gibi testler yapılmalır. Altı aydan büyük çocuklarda, ter testi sonucu <39 mmol/L ise bu olguda KF hastalığı

olma olasılığı düşüktür.

3-Yenidoğan taraması pozitif gelen bebeklere, ter testi yapılır ve anlamlı gelirse tanı konur. Burada mutasyon testi destekleyicidir. YD taraması pozitif olup ter testi normalse kistik fibrozis beklenmez.

4-CFTR gen mutasyonu yoksa veya tek mutasyon varsa, tanı kesin olarak konamaz. Hastalık için artmış risk anlamına gelir. Bu olgular takip edilmelidir.

Kesin bir tedavi yöntemi yoktur. Akciğer enfeksiyonlarını yatıştırıcı, destekleyici tedavi ve pankreatik enzim replasmanı uygulanabilinir. Ayrıca her hastanın ağırlığı kendisine özgüdür. Her kistik fibrozis hastası hastalık seyrini genetik yapısı, takip ve bakımına göre kendisi belirler. 

CFTR protein aktivitesinin fenotipik (hastalık bulguları) etkisi, mutasyon sayısından bağımsız olarak CFTR proteininin değişik oranlarındaki tüm kusurları:

% 1 Klasik kistik fibrozis

% 4.5 İlerleyici Akciğer Hastalığı

%5 Ter testinde değişimler

%10 Erkek infertilitesi (Konjeniatal bilateral vaz deferens yokluğu)

%10-49 Bilinen bir anomali yok

%50 Bilinen bir anomali yok (asemptomatik taşıyıcılar)

CFTR  proteininin sentezlenip sentezlenmemesi veya sentezlenen proteinin klor kanalI aktivitesine göre CFTR geni üzerinde tanımlanan mutasyonlar:

I. Grup mutasyonlar: Mutasyonlar stop kodon oluştururlar. Klor kanalı aktivitesi ya hiç yoktur ya da çok azdır. (G542X)

II. Grup mutasyonlar: CFTR proteini sentezlenir ancak hücre zarına taşınamaz, klor kanalı oluşamaz. (delF508) 

III. Grup mutasyonlar: CFTR proteini sentezlenir ancak hücre zarına taşınması sırasında aksama olur. (G5551D)

IV. Grup mutasyonlar: Klor kanalı oluşur ancak aktivitesi tam değildir. (R334W)

V.Grup mutasyonlar: Klor kanalı aktivitesi minimal oranda azalmıştır. (A455E)

VI. Grup mutasyonlar: Klor kanalı stabilitesi azalmıştır. (delF508)

Mutasyon Çeşitleri ve Sıklıkları

delF508        %25.22

1677delTA   %5.22

N1303K       %4.25

2789+5G-A %3.05

G85E           %3.82

G542X         %2.62

2183AA-G  %2.07

R334W        %1.4

W1282X      %1.0

Diğerleri      %1

       Kistik Fibrozis önlenebilecek taşıyıcılığı yüksek oranda olan genetik bir hastalıktır. Anne baba adayının taşıyıcı oldukları mutasyon bilinerek prenatal tanı ya da tüp bebe ile preimplantasyon genetik tanı seçenekleri değerlendirilmelidir. Bir çiftin kistik fibrozisli çocukları varsa her gebelik için %25 riski var demektir. Plansız gebelik yapılmamalı mutlaka tıbbi genetik uzmanına danışılmalıdır.

Duchenne Musküler Distrofi, DMD

        Müsküler distrofiler, iskelet kas dokusu tutulumuna bağlı anormal kas güçsüzlüğü ile karakterize  kalıtsal bir hastalık grubudur. Etkilenen kas grubu, kalıtım şekli ve başlama yaşı müsküler distrofileri gruplandırmak için değerli kriterlerdir. Farklı kalıtım özellikleri gösteren kırk beş çeşit müsküler distrofi bulunmaktadır. 

        Müsküler distrofiler içinde en sık görüleni X’e bağlı resesif kalıtımlı Duchenne ve Becker Müsküler Distrofi’leridir (DMD/BMD). Distrofinopatiler olarak adlandırılırlar. Duchenne kas distrofisi (DMD) kas distrofileri arasında en sık görülenidir. Distrofinopatilerin % 85’ini ve en şiddetlisini oluşturur. 3500 canlı doğan erkek doğumda bir sıklıkta görülür. Kadınlarda taşıyıcılık oranı 1/2500'dür. Etkin doğum öncesi tanının sonucunda hastalığın görülme sıklığı azalmaktadır. Olguların % 90’ dan fazlası beş yaş altında erken çocukluk döneminde bulgu verir. 

       Distrofin adı verilen 427 kDa’luk distrofin proteinini kodlayan gende meydana gelen mutasyonlar sonucu ortaya çıkar. 79 eksonlu ve insandaki en büyük gendir. Xp21.2 bölgesinde yerleşmiş distrofin geninde yer alan delesyon, duplikasyon veya nokta mutasyonları ile kas dokusunda hücre dışı matriks ve hücre iskeleti arasındaki bağlantı kuran distrofin proteinin yapısı bozulur, işlev göremez ya da protein tamamen yoktur. X kromozomuna bağlı resesif kalıtımdan dolayı erkeklerde görülen bir hastalıktır. Kadınlar hastalığın taşıyıcısı olarak görülürler. Fakat nadir de olsa kadınlarda da ılımlı kas bulguları görülebilmektedir.

· Distrofin geni taşıyan kadının normal X kromozomunun inaktivasyonu

·Mutasyonsuz distrofin geni taşıyan X kromozomunun otozomal bir kromozomla translokasyonu

·Tek X kromozomu taşıyan Turner sendromlu kadınlar

     DMD ve BMD hastalarının yaklaşık olarak %65’inde mutasyon, distrofin geninde delesyon şeklinde görülmektedir. Mutasyonların %92’si bu tiptedir ve fonksiyonel distrofin proteini sentezlenemez.

        Duchenne müsküler distrofisi anne rahmine ilk düşüldüğü anda mevcuttur. Hastalık bulguları çocukluk çağında ortaya çıkar. Becker müsküler distrofisi hastalarında ise az miktarda yapısı değişmiş distrofin proteini bulunur. Daha geç başlangıçlı ve daha hafif seyreder. BMD sıklığı yaklaşık 1/18.000 ile 1/30.000 arasında değişmektedir. BMD hastalarında mutasyon sonucunda hatalı,  yarı işlevsel bir distrofin molekülü ortaya çıkar Bu nedenle BMD kliniği DMD’ye göre daha ılımlıdır. DMD ve BMD hastalarının %5-10’unda gende duplikasyon mutasyonları mevcuttur. BMD olgularında daha sıktır.  

Kalıtım 

         DMD’li olguların %35’i ilk mutasyondur. %65’i ise taşıyıcı anneden mutant genin aktarılması sonucu oluşur. DMD erkeklerde erken yaşta ölümle sonuçlandığı için erkeklerin taşıdıkları mutatnt gen bir sonraki kuşağa aktarılamaz (BMD’de aktarılır) ve mutant genlerin 1/3’ü her kuşakta kaybolur. Hasta oranlarında görülme sıklığı değişmediğinden toplumda mutant gen yerine konur, bu nedenle DMD’li olguların 1/3’ünün yeni mutasyonlar ile oluştuğu düşünülür (Haldane Kuralı). BMD’li erkeklerin üretkenlikleri devam eder ve mutant gen kızlarına aktarılır. BMD’li olguların %90’ı anneden aktarım, %10 yeni mutasyon ile kalıtım şeklindedir.

        

Klinik

          Yenidoğan ve süt çocukluğu dönemi genellikle asemptomatiktir. Baş tutma ve yürüme gecikebilir.Yürürken düşme, basamak çıkmakta zorluk çekmekt ve ördekvari yürüyüş,baldır kaslarında hipertrofi, proksimal kol ve bacak kaslarında ise güçsüzlük bulunmaktadır. Gowers belirtisi dediğimiz yerden kalkarken kendi vücutları üzerinde tırmanarak doğrulma mevcuttur. Olguların tümü yedi yaşına kadar tanı almaktadır. 2-5 yaş arası bulgular yerine oturur.. Bu belirtide çocuklar. 12 yaş civarına yaklaştığında hastalar tekerlekli sandalyeye bağlanmaktadır. Kollarda refleks kaybı, yemek yeme gibi işlevlerde yardıma ihtiyaç hissedilmesi ortaya çıkar. 20’li yaşlarda hastaların çoğu solunum sorunları ve kardiyak hastalıkları nedeniyle kaybedilmektedir. 

Tanı:

· Aile öyküsü, Soyağacı: Kalıtım tespiti

· Serum CK düzeyinin normalden 10-20 kat daha yüksek olması

· EMG'de kas tutulmaları

· Kas biyopsisi

· DNA analizi

o   MLPA-delesyon/duplikasyon mutasyonları saptanır

o   Dizi Analizi-nokta mutasyonların tespiti

Genetik Danışma 

          Hasta bir çocuk dünyaya getirilmesinin önlenmesi; hastalığın erken tanısı, taşıyıcıların belirlenmesi, genetik danışma ve prenatal tanı ile mümkün olabilmektedir. Hasta çocuğun anne tarafından kadın akrabalarında da taşıyıcılık olasılığının kesinlikle gözardı edilmemesi gerekir. Ayrıca çok nadir olarak karşılaştığımız BMD’li bir kız çocuğunun annesinde taşıyıcılık saptanmadığında babanın da taranması gerekmektedir. Babanın BMD saptandığı durumlarla da karşılaşılmaktadır. DMD‟li birey bulunan ailelerdeki kadınların taşıyıcı olup olmadıklarının, erkenden tespit edilmeli tüm aile uyarılmalıdır. Kontrolsüz gebelik olmaması konusunda aile bilgilendirilmeli, prenatal tanı preimplantasyon genetik tanı seçenekleri aileye sunulmalıdır.

DMD tedavisi olmayan kalıtsal bir hastalıktır. Hekim olarak yapabildiğimiz şey DMD’li çocuk dünyaya getirmemektir. Bunun için öncelikle ailedeki mutasyon MLPA ve dizi analizi yöntemleriyle saptanır. Ardından izlenecek 1. yol aile normal yolla gebe kalır prenatal tanı (amniyosentez vb) ile bebeğin hasta olup olmadığı anlaşılır. Hasta ise gebelik sonlandırılır. İkinci yol tüp bebek yöntemi ile bebeğin ilk hali olan embriyolar annenin yumurtası babanın spermi birleştirilerek elde edilir. Embriyolar 3-5 günde çok hücreli hale geldiklerinde birer hücre genetik test yapılmak üzere alınarak incelenir. Sağlıklı olan embriyo anne rahmine yerleştirilir. Gebeliğin ileriki haftalarında kontrol amaçlı prenatal tanı yine de önerilebilinir. Buradan anlıyoruz ki plansız gebelik hiçbir şekilde önerilmemektedir. Gebelik öncesi mutlaka tıbbi genetik uzmanı ile görüşülmelidir.

DMD Tedavisi 

       Ekzon atlama tedavisinin tüm DMD’li çocukların %70’i için geçerli olabilecek üzerinde çalışılan bir yöntemdir. Delesyon mutasyonlarında faydalıdır. Tek başına ekson 51 tedavisi DMD’li çocukların %15’i için fayda sağlamktadır. Ekson 51 atlama tedavisi için geliştirilen Drisapersen, Eteplirsen (PRO051) günümüzde sınırlı da olsa uygulamaya geçmiş bir yöntemdir. DMD geninde stop kodon mutasyonu taşıyan hastalar için kullanılan Ataluren (PTC-124) kullanımı gündemdedir. Tamoksifen adlı meme kanserinde kullanılan ilacın da DMD’de faydalarına yönelik görüşler mevcuttur.

Spinal Musküler Atrofi, SMA

     Spinal müsküler atrofi (SMA),  sinir ve kası tutan (nöromüsküler) kalıtsal hastalık grubudur. Vücutta istemli kasları uyaran ön boynuz hücrelerinde yapısal olarak genetik hasar mevcuttur. İstemli kasr ön boynuzdan uyarı alamayacağı için kasılamazlar kuvvetsizleşir ve erimeye (atrofi) başlarlar.

     Otozomal resesif (çekinik) kalıtım özelliğine sahiptir. Yani taşıyıcı anne ve babanın her ikisi de hasarlı geni çocuğa verir çocukta sağlam gen mevcut olmadığından hastalık ortaya çıkar. Anne ve babanın her ikisinde de birer hasarlı birer sağlam gen mevcut olduğundan taşıyıcı olarak hastalık bulgusu göstermezler.  Görülme sıklığı 1/6000-10000, taşıyıcı insidansı ise 1/40-60 ‘tır.

     Mesane ve bağırsak fonksiyonları gibi istemsiz durumlarla ilgili kaslarda hastalık görülmez. Görme, işitme duyuları ve zeka normaldir

    Hastalığın başlama yaşı, klinik seyri, kas biyopsisi ve EMG (elektromyelografi) bulgularına göre hastalık dört gruba ayrılır.

1. Tip I SMA (Akut form ) (İnfantil form) (Werdnig-Hoffmann)

2. Tip II SMA (Ara form) (İntermediate form)

3. Tip III SMA (Hafif form ) (Kugelberg-Welander)

4.Tip IV olarak (Erişkin form)

        Çoğunlukla spinal müsküler atrofinin moleküler düzeyde teşhis edilmesi  SMN1  (telomerik survival motor nöron geni) genindeki homozigot ekzon 7 ve 8 delesyonlarının gösterilmesiyle olur.

        Çocukluk çağı SMA’ların ( Tip I, Tip II, Tip III SMA) %98 oranında, yetişkin tip SMA’da  Tip IV ise %70 oranında otozomal resesif kalıtım görülmektedir. Belirtilen bu oranlar dışında kalan %2’lik ve %30’luk hasta gruplarında  farklı genlerin etkisiyle ortaya çıkan otozomal dominant ve X’e bağlı resesif kalıtım söz konusudur. Bu tiplerin kliniği klasik SMA kliniğinden farklıdır.  X’e bağlı tipinde ilgili gen bölgesi içinde CAG trinükleotit tekrar sayısı ile hastalık şiddeti arasında korelasyon olduğu bilinmektedir.

         SMN (Survival motor nöron) Geni: Hastaların %95’ünde SMN geninde delesyon görülmesi, hastalıktan sorumlu olan genin SMN olduğunu düşündürmektedir.  SMN 20 kb’lık 9 ekzon’luk bir gendir. 294 amino asitlik 38 kDa’luk bir proteini kodlamaktadır. SMN geninin telomerik (SMN 1) ve sentromerik (SMN2) kopyaları bulunmaktadır. Birbirlerine yüksek derecede (%99) homoloji gösteren bu kopya genler arasında beş nükleotidlik fark mevcuttur. SMN1 ve SMN2 aynı proteini kodlamasına rağmen SMN1 de görülen mutasyonlar SMA ile doğrudan ilişkilidir. SMN2 tarafından kodlanan protein eksik ve aktif formdadır. Bundan dolayı SMA fenotipi üzerine SMN2 geninin etkisi vardır.  

    SMN2 geninin homozigot delesyonunun olduğu durumlarda SMA ile ilgili klinik (İnfantil Motor Nöron hastalığı dışında) bir sonuç ortaya çıkmamaktadır. SMN1 exon 7 ve 8 veya yalnızca exon 7’nin homozigot yokluğu (delesyonu) SMA hastalarının %94’ünde görülmektedir. Bunlarla birlikte SMA’ya neden olan SMN1 homozigot mutasyon çeşitleri SMA tiplerinde farklılıklar göstermektedir. Herbirinde farklı tip mutasyonlar söz konusu olabilir.  SMA fenotipi göstermeyen (hastalık bulgusu olmayan) fakat homozigot ekzon 7 ve 8 delesyonuna sahip bazı bireyler de tespit edilmiştir. Bu bireylerde SMN1 geni homozigot ekzon 7 ve 8 yokluğunu telafi eden genetik faktörlerin olabileceği düşünülmektedir.

SMN2 geni, p44 gen H4F5 geni, NAIP genlerinin mutasyonsuz olmaları hastalığın şiddetini hafifletir. Bu genler tek başlarına SMA’yı ortaya çıkarmaz. Özellikle son zamanlarda yapılan gen testleri SMN2 gen durumunu açıklayarak klinik açıdan klinisyenleri desteklemektedir.  

Spinal Musküler Atrofi (SMA)

·         Survival Motor Neuron (SMN) iliskili

o   Artrogripozisle giden konjenital SMA

o   Werdnig-Hoffmann (Tip I)

o   Kugelberg-Welander (Tip II-III)

o   Geç baslangıçlı SMA (Tip IV)

AŞAĞIDAKİ SMA TİPLERİ ÇOK NADİRDİR. ANCAK SMN GENİ ÜZERİNDE MUTASYON BULUNAMADIĞINDA AKLA GELEBİLİR.

·         X’e bağlı SMA

o   Bulbo-Spinal Muskuler Atrofi (Kennedy Sendromu); Xq12

o   Artrogripozisle giden infantil

o   X’e bağlı Distal SMA; Xq13.1-21

·         Proksimal SMA

o   Kontrakturlu benign konjenital

o   Jinekomastili Bulbo-SMA

o   Bacakları tutan nonprogressif konjenital

o   Herediter Motor Duysal Proksimal Noropati

·         Distal SMA

o   Distal Herediter Motor Noropatiler

o   Herediter Distal Ulnar-Median Muskuler Atrofi

o   Diyafragma Paralizili Distal İnfantil SMA (SMARD1)

o   Distal SMA 4

o   Bacaklarda belirgin HMN

o   Distal SMA (Cocukluk baslangıclı)

·         Diğer SMA

o   Spinal Muskuler Atrofi 2 (SMA2)

o   Konjenital kemik kırıklarıyla giden SMA

o   Pontoserebellar Hipoplazi ile giden SMA (PCH1)

o   Mitokondriyal SMA

o   Skapuloperoneal Sendromlar

SMA tedavisi olmayan kalıtsal bir hastalıktır. Bozuk geni tamir edemeyiz. Ancak bu genin doğacak çocuğumuza geçmesini önleyebiliriz. Öncelikle anne babanın taşıdığı mutasyon MLPA ve dizi analizi yöntemleriyle saptanır. Ardından izlenecek 1. yolda aile normal yolla gebe kalır prenatal tanı (amniyosentez vb) ile bebeğin hasta olup olmadığı anlaşılır. Hasta ise gebelik sonlandırılır. 2. yolda tüp bebek yöntemi ile bebeğin ilk hali olan embriyolar annenin yumurtası babanın spermi birleştirilerek elde edilir. Embriyolar 3-5 günde çok hücreli hale geldiklerinde birer hücre genetik test yapılmak üzere alınarak incelenir. Sağlıklı olan embriyo anne rahmine yerleştirilir. Gebeliğin ileriki haftalarında kontrol amaçlı prenatal tanı yine de önerilebilinir. Buradan anlıyoruz ki plansız gebelik hiçbir şekilde önerilmemektedir. Gebelik öncesi mutlaka tıbbi genetik uzmanı ile görüşülmelidir.

SMA TEDAVİSİ:

    Nusinersen, SMN'nin ekzon 7'sinde aminoasit üretimini arttırır. Nöron fonksiyon ve sayısında arttırmayı hedefleyen yeni tedavi yöntemi yüz güldürücüdür. Hastalarda klinik açıdan tipler arasında geçiş sağlar. Tip 1 olan hastanın kliniğinin düzelerek tip 2 hastası haline getirdiği yayınlarda bildirilmiştir. Belirli aralıklarla uygulanması gerekir. Ülkemizde de rutinde uygulamaya geçmiştir.