Müsküler distrofiler, iskelet kas dokusu
tutulumuna bağlı anormal kas güçsüzlüğü ile karakterize kalıtsal bir
hastalık grubudur. Etkilenen kas grubu, kalıtım şekli ve başlama yaşı
müsküler distrofileri gruplandırmak için değerli kriterlerdir. Farklı kalıtım
özellikleri gösteren kırk beş çeşit müsküler distrofi bulunmaktadır.
Müsküler distrofiler içinde en sık
görüleni X’e bağlı resesif kalıtımlı Duchenne ve Becker Müsküler Distrofi’leridir
(DMD/BMD). Distrofinopatiler olarak adlandırılırlar. Duchenne kas
distrofisi (DMD) kas distrofileri arasında en sık görülenidir.
Distrofinopatilerin % 85’ini ve en şiddetlisini oluşturur. 3500 canlı doğan
erkek doğumda bir sıklıkta görülür. Kadınlarda taşıyıcılık oranı 1/2500'dür. Etkin
doğum öncesi tanının sonucunda hastalığın görülme sıklığı azalmaktadır. Olguların % 90’ dan fazlası beş yaş altında
erken çocukluk döneminde bulgu verir.
Distrofin
adı verilen 427 kDa’luk distrofin proteinini kodlayan gende meydana gelen
mutasyonlar sonucu ortaya çıkar. 79 eksonlu ve insandaki en büyük gendir. Xp21.2
bölgesinde yerleşmiş distrofin geninde yer alan delesyon, duplikasyon veya
nokta mutasyonları ile kas dokusunda hücre dışı matriks ve hücre iskeleti
arasındaki bağlantı kuran distrofin proteinin yapısı bozulur, işlev göremez ya
da protein tamamen yoktur. X kromozomuna bağlı resesif kalıtımdan dolayı erkeklerde
görülen bir hastalıktır. Kadınlar hastalığın taşıyıcısı olarak görülürler. Fakat
nadir de olsa kadınlarda da ılımlı kas bulguları görülebilmektedir.
· Distrofin geni taşıyan kadının normal X kromozomunun inaktivasyonu
·Mutasyonsuz distrofin geni taşıyan X kromozomunun otozomal bir kromozomla translokasyonu
·Tek X kromozomu taşıyan Turner sendromlu kadınlar
DMD ve
BMD hastalarının yaklaşık olarak %65’inde mutasyon, distrofin geninde delesyon şeklinde
görülmektedir. Mutasyonların %92’si bu tiptedir ve fonksiyonel distrofin
proteini sentezlenemez.
Duchenne müsküler distrofisi anne rahmine ilk
düşüldüğü anda mevcuttur. Hastalık bulguları çocukluk çağında ortaya çıkar. Becker
müsküler distrofisi hastalarında ise az miktarda yapısı değişmiş distrofin
proteini bulunur. Daha geç başlangıçlı ve daha hafif seyreder. BMD sıklığı yaklaşık
1/18.000 ile 1/30.000 arasında değişmektedir. BMD hastalarında mutasyon
sonucunda hatalı, yarı işlevsel bir
distrofin molekülü ortaya çıkar Bu nedenle BMD kliniği DMD’ye göre daha
ılımlıdır. DMD ve BMD hastalarının %5-10’unda gende duplikasyon mutasyonları
mevcuttur. BMD olgularında daha sıktır.
Kalıtım
DMD’li
olguların %35’i ilk mutasyondur. %65’i ise taşıyıcı anneden mutant genin aktarılması
sonucu oluşur. DMD erkeklerde erken yaşta ölümle sonuçlandığı için erkeklerin taşıdıkları
mutatnt gen bir sonraki kuşağa aktarılamaz (BMD’de aktarılır) ve mutant
genlerin 1/3’ü her kuşakta kaybolur. Hasta oranlarında görülme sıklığı
değişmediğinden toplumda mutant gen yerine konur, bu nedenle DMD’li olguların
1/3’ünün yeni mutasyonlar ile oluştuğu düşünülür (Haldane Kuralı). BMD’li
erkeklerin üretkenlikleri devam eder ve mutant gen kızlarına aktarılır. BMD’li
olguların %90’ı anneden aktarım, %10 yeni mutasyon ile kalıtım şeklindedir.
Klinik
Yenidoğan
ve süt çocukluğu dönemi genellikle asemptomatiktir. Baş tutma ve yürüme
gecikebilir.Yürürken
düşme, basamak çıkmakta zorluk çekmekt ve ördekvari yürüyüş,baldır kaslarında
hipertrofi, proksimal kol ve bacak kaslarında ise güçsüzlük bulunmaktadır. Gowers
belirtisi dediğimiz yerden kalkarken kendi vücutları üzerinde tırmanarak
doğrulma mevcuttur. Olguların tümü yedi yaşına kadar tanı almaktadır. 2-5 yaş
arası bulgular yerine oturur.. Bu belirtide çocuklar. 12 yaş civarına
yaklaştığında hastalar tekerlekli sandalyeye bağlanmaktadır. Kollarda refleks
kaybı, yemek yeme gibi işlevlerde yardıma ihtiyaç hissedilmesi ortaya çıkar. 20’li
yaşlarda hastaların çoğu solunum sorunları ve kardiyak hastalıkları nedeniyle
kaybedilmektedir.
Tanı:
· Aile öyküsü, Soyağacı: Kalıtım tespiti
· Serum CK düzeyinin normalden 10-20 kat daha yüksek olması
· EMG'de kas tutulmaları
· Kas biyopsisi
· DNA analizi
o
MLPA-delesyon/duplikasyon mutasyonları saptanır
o
Dizi Analizi-nokta mutasyonların tespiti
Genetik Danışma
Hasta bir
çocuk dünyaya getirilmesinin önlenmesi; hastalığın erken tanısı, taşıyıcıların
belirlenmesi, genetik danışma ve prenatal tanı ile mümkün olabilmektedir. Hasta
çocuğun anne tarafından kadın akrabalarında da taşıyıcılık olasılığının
kesinlikle gözardı edilmemesi gerekir. Ayrıca çok nadir olarak karşılaştığımız
BMD’li bir kız çocuğunun annesinde taşıyıcılık saptanmadığında babanın da
taranması gerekmektedir. Babanın BMD saptandığı durumlarla da
karşılaşılmaktadır. DMD‟li birey bulunan ailelerdeki kadınların taşıyıcı olup
olmadıklarının, erkenden tespit edilmeli tüm aile uyarılmalıdır. Kontrolsüz
gebelik olmaması konusunda aile bilgilendirilmeli, prenatal tanı
preimplantasyon genetik tanı seçenekleri aileye sunulmalıdır.
DMD
tedavisi olmayan kalıtsal bir hastalıktır. Hekim olarak yapabildiğimiz şey DMD’li
çocuk dünyaya getirmemektir. Bunun için öncelikle ailedeki mutasyon MLPA ve
dizi analizi yöntemleriyle saptanır. Ardından izlenecek 1. yol aile normal
yolla gebe kalır prenatal tanı (amniyosentez vb) ile bebeğin hasta olup
olmadığı anlaşılır. Hasta ise gebelik sonlandırılır. İkinci yol tüp bebek
yöntemi ile bebeğin ilk hali olan embriyolar annenin yumurtası babanın spermi
birleştirilerek elde edilir. Embriyolar 3-5 günde çok hücreli hale
geldiklerinde birer hücre genetik test yapılmak üzere alınarak incelenir.
Sağlıklı olan embriyo anne rahmine yerleştirilir. Gebeliğin ileriki haftalarında
kontrol amaçlı prenatal tanı yine de önerilebilinir. Buradan anlıyoruz ki
plansız gebelik hiçbir şekilde önerilmemektedir. Gebelik öncesi mutlaka tıbbi
genetik uzmanı ile görüşülmelidir.
DMD Tedavisi
Ekzon
atlama tedavisinin tüm DMD’li çocukların %70’i için geçerli olabilecek üzerinde
çalışılan bir yöntemdir. Delesyon mutasyonlarında faydalıdır. Tek başına ekson
51 tedavisi DMD’li çocukların %15’i için fayda sağlamktadır. Ekson 51
atlama tedavisi için geliştirilen Drisapersen, Eteplirsen (PRO051) günümüzde sınırlı da
olsa uygulamaya geçmiş bir yöntemdir. DMD geninde stop kodon mutasyonu taşıyan
hastalar için kullanılan Ataluren (PTC-124) kullanımı gündemdedir. Tamoksifen
adlı meme kanserinde kullanılan ilacın da DMD’de faydalarına yönelik görüşler
mevcuttur.
