Faktör 5 Leiden Mutasyonu, Trombofili

    Faktör V Leiden mutasyonuna bağlı trombofilide, aktif protein C'ye (APC) zayıf bir antikoagülan yanıt ve venöz tromboembolizm (VTE) için artmış bir risk söz konusudur. Derin ven trombozu (DVT) en yaygın VTE'dir, bacaklar en yaygın bölgedir.  Tekrarlayan DVT’ler görülebilir. Faktör V Leiden trombofili (heterozigotluk - homozigotluk) gebelik kaybına ve diğer olumsuz gebelik sonuçlarına (preeklampsi, fetal büyüme kısıtlaması ve plasental abrupsiyon) katkıda bulunan önemli bir faktörüdür. (bkz.tekrarlayan gebelik kayıpları) Homozigotların trombotik riski çok daha yüksektir. Gebelik, merkezi venöz kateterler, seyahat, kombine oral kontraseptif (COC) kullanımı ve diğer kombine kontraseptifler, oral hormon replasman tedavisi (HRT), seçici östrojen reseptör modülatörleri (SERM'ler), obezite, bacak yaralanması ve ilerleyen yaş gibi artmış pıhtılaşma faktörleriyle Faktör V Leiden mutasyonu birarada ise tromboz riski daha da artar. 

    Faktör V Leiden trombofili araştırması, derin ven trombozu (DVT) veya pulmoner emboli olarak ortaya çıkan venöz tromboembolizm (VTE) öyküsü olan kişilerde yapılır ayrıca aile öyküsü de endikasyonlardan birisidir. Faktör V Leiden trombofili tanısı, bir probandda heterozigot veya homozigot  mutasyonunun tanımlanmasıyla belirlenir. 

       İlk akut tromboz standart yönergelere göre tedavi edilir. Oral antikoagülasyon tedavisinin süresi VTE rekürrensi ve antikoagülanla ilişkili kanama risklerinin değerlendirilmesine dayanmalıdır. Tromboz öyküsünün olmadığı, asemptomatik Leiden mutasyonu heterozigotları için uzun süreli profilaktik antikoagülasyon rutin olarak önerilmez. Durum risk faktörleri mevcut olduğunda kısa bir profilaktik antikoagülasyon seyri Leiden mutasyonu heterozigotlarında başlangıç trombozu önleyebilir.

Tromboz

       Faktör 5 Leiden mutasyonu olan kadınlar östrojen içeren kontrasepsiyon ve HRT'den kaçınmalıdır. Asemptomatik risk altındaki aile üyelerinin genetik durumu moleküler genetik test kullanılarak anlaşılabilinir. 

Faktör V Leiden trombofili otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır. Faktör V Leiden allelinin genel popülasyondaki yüksek prevalansı nedeniyle, etkilenen bireyin üreme partnerinin genetik durumunun değerlendirilmesi gerekir. Yüksek risk altındaki gebeliklerde preimplantasyon genetik tanı düşünülebilinir. 

Serebral damarlar ve splanknik damarlar gibi alışılmadık yerlerde tromboz da ortaya çıkabilir, ancak daha az yaygındır. Leiden mutasyonu olan birçok birey asla tromboz geliştirmez. Erken yaşta pulmoner emboli veya derin ven trombozu olgularında akla gelmelidir. Leiden mutasyonu için heterozigotluk, VTE öyküsü varlığında bile mortalitede artış veya normal yaşam beklentisinde azalma ile ilişkili değildir. Leiden mutasyonu için homozigot olan bireyler tromboz için heterozigotlardan daha yüksek bir risk taşırken, akut trombotik atakın klinik seyri, homozigotlarda antikoagülasyona heterozigotlara göre daha şiddetli veya daha dirençli değildir.

Heterozigotlarda venöz tromboz için risk yaklaşık üç ila sekiz kat artar. Aşağıda riskler açıklanmıştır.

• Primer üst ekstremite trombozu için altı kat artmış risk
• Varisli damarlar, malignite veya otoimmün bozukluklarla ilişkili olmayan altı katlı artmış risk
• Yüzeysel ven trombozu riski
• Olağandışı bölgelerde artmış venöz tromboz riski 
• Dört kat artmış serebral venöz tromboz riski
• Splanşik ven trombozu riskini artırabilir
• 11 kat daha fazla Budd-Chiari sendromu riski 
• Portal ven trombozu riskini üç kat arttırır 

    Homozigotlar, heterozigotlara kıyasla daha yüksek bir trombotik risk taşır ve daha genç yaşta tromboz geliştirme eğilimindedir. Leiden mutasyonu homozigotlarda VTE riski dokuz ila 80 kat artar. Leiden mutasyonu çocuklarda serebral venöz tromboz riskini önemli ölçüde arttırmaktadır. Faktör5 leiden mutasyonlu bie annenin normal gebeliğinde, beş ila on kat artmış VTE gelişme riski mevcuttur. En yüksek VTE riski, doğum sonrası ilk altı hafta içinde ortaya çıkar. Leiden mutasyonu için homozigot olan kadınlarda nispi risk 17-34 kat artar.  Leiden mutasyon heterozigotluğunun fetal kayıp için iki kat artmış bir risk ve birinci trimesterle karşılaştırıldığında ikinci trimesterde dört kat daha fazla kayıp riski ile ilişkili olduğunu bulmuştur. Maternal homozigotluk ölü doğum ile ilişkilidir. Heterozigotluğun ciddi preeklampsi, şiddetli fetal büyüme kısıtlaması ve semptomatik plasental abruption riskini arttırdığını bulmuştur. Arteriyel Tromboz Leiden mutasyonuyla ilişkili değildir. Mevcut kanıtlar, Leiden mutasyonu varlığının, çoğu kardiyovasküler risk faktörlerinin varlığında meydana gelen fetuslarda, çocuklarda ve yetişkinlerde miyokard enfarktüsü ve inme dahil olmak üzere herhangi bir arteriyel tromboz için önemli bir risk faktörü olmadığını göstermektedir. 

    F5 Leidenin R2 mutasyonu (p.His1327Arg) tarafından tanımlanan F5 haplotipi HR2, hafif APC direncine neden olur.Avrupa’da, yaygınlık İsveç'in güneyinde ve Yunanistan'da % 10-15 arasında, İtalya ve İspanya'da% 2-3 arasında değişmektedir. Leiden mutasyonu için homozigotluk sıklığı yaklaşık 1: 5.000'dir. İlk DVT'si olan bireylerin yaklaşık % 15-20'si; tekrarlayan venöz tromboemboli veya östrojene bağlı trombozu olan bireylerin %50'sine kadar. F5 Leiden Mutasyonu beklenir.

    VTE'nin ilk tedavisi için mevcut kılavuzlar, düşük kanama riski ve daha fazla kolaylık nedeniyle varfarin , düşük moleküler ağırlıklı heparin, DMAH) ve oral antikoagülanlardır. (INR) 2.5 (terapötik aralık 2.0-3.0), düzeyinde tutulmalıdır. DMAH ve varfarin emziren kadınlarda güvenlidir. DVT ve / veya PE'li kişiler için en az üç ay antikoagülasyon önerilir. Bununla birlikte, şu anda hiçbir kanıt asemptomatik Leiden mutasyonu heterozigotları için primer profilaksinin faydasını doğrulamamaktadır.  DMAH gebelik sırasında profilaksi ve tedavi için tercih edilen antitrombotik ajandır.

    Tüm Leiden mutasyonlu tromboz öyküsü olan kadınlar için hamilelik sırasında profilaktik antikoagülasyon önerilir. DMAH hamilelik sırasında verilmeli, doğum sonrası altı haftalık antikoagülasyon kürü uygulanmalıdır.  Gebelik sırasında profilaktik antikoagülasyon, tromboz öyküsü olmayan Leiden mutasyonu için heterozigot olan asemptomatik kadınlarda rutin olarak önerilmez. Leiden mutasyonu olan tüm kadınlar potansiyel trombotik komplikasyonlar konusunda uyarılmalı ve gebelik sırasında antikoagülasyon riskleri ve yararları konusunda bilgilendirilmelidir.

    Faktör 5 Leiden mutasyonu olan kadınlarda preeklampsi, plasental abrupsiyon, tekrarlayan gebelik kaybı öyküsü varlığında antitrombolitik tedavi önerilmektedir. 

• Bir ebeveyn Leiden mutasyonu için heterozigot ise, probandın heterozigot olma riski %50'dir.
• Bir ebeveyn Leiden mutasyonu için homozigot ise, probandın heterozigot olma şansı %100'dür.
• Her iki ebeveyn de Leiden mutasyonu için heterozigotsa, probandın homozigot olma şansı %25,  heterozigot olma şansı % 50 ve her iki normal faktörü miras alma şansı % 50’dir.  

Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında Pıhtılaşmanın Rolü

Gebeliğin ilk 3 ayında 2 ya da daha fazla gebelik kaybı, tekrarlayan gebelik kaybı (habitüel abortus) olarak ele alınır. Bu kayıpların yaklaşık %3'ü üreme problemleriyle ilgilidir. %60'ı kromozomal nedenlerdir. Tekrarlayan gebelik kayıplarının yaklaşık %68'i ise aydınlatılamamaktadır. kromozomal nedenler

Aydınlatılamamış kayıplar pıhtılaşma, dolaşım bozukluğu olarak ele alınır ve buna uygun anne ile bebek arasındaki dolaşımı rahatlatmaya yönelik kan akışını kolaylaştıracak bir takım önlemler alınır.

Gebelik kayıpları yaşayan bir anne adayı sonrasında devam eden bir gebelik elde ederse bu gebelik mutlaka yakından takip edilmeli, perinatalog gözleminde ileri düzey ultrason çocuk kardiyolog gözetiminde fetal eko ile bebeğin durumu gözlemlenmelidir. Yaşanmış olan düşükler bu çiftin sağlıksız bir bebek elde etme riski olduğu konusunda bizi uyarır.

1. Endokrin Faktörler:
1. Diabet
2. Hipotiroidi, Hipertiroidi
3. Polikistik over sendromu
4. Hiperprolaktinemi
5. diğer
2. Anatomik Faktörler
3. İmmünolojik nedenler
1. Otoimmün nedenler
2. Alloimmün nedenler
4. Enfeksiyona bağlı Faktörler
5. Çevresel Faktörler
1. Alkol
2. Sigara
3. diğer
6. Genetik Faktörler  "danışmanlıkta düşükler"
7. Trombofilik Faktörler

Genel pıhtılaşma testleri doktorunuz tarafından tetkik edildikten sonra, genetik pıhtılaşma testi yapılmalıdır. Günümüzde en genişi 12 parametre olan test, genel olarak Faktör V, Protrombin zamanı, MTHFR' ları içeren küçük paketler şeklinde de yapılabilinir. Faktör V ve protrombin zamanı ayrı ayrı pozitiflikleri düşüklerin pıhtılaşma nedenli olduğunu kanıtlar.(bkz.Faktör 5 Leiden Mutasyonu) MTHFR'ların pozitif olması folik asit kullanımının önemli olduğunu doz ayarı yapılabilineceğini gösterir. Tüm parametreler normal de olsa doktorunuz klinik deneyimiyle kan sulandırıcı tedaviler uygulayabilir. Bu paneldeki diğer parametreler bize fikir verir pıhtılaşma var yok gibi kesin yargılara vardırmaz. Çünkü bilmediğimiz daha birçok genetik değişiklik mevcut olabilir. Bunları kesin olarak saptamamız ve yorumlamamız ise oldukça güçtür. Bundan sonrası hekimin tecrübesi ile ilgilidir. Ayrıca Hematoloji hekimi yorumu bu noktada devreye girebilir.

TROMBOFİLİ PANELİ  12’Lİ

• Faktör V H1299 Mutasyonu (FVR2)
• Faktör XIII  Mutasyonu (V34L)
• Protrombin Gen Mutasyon Analizi (F II)
• MTHFR Mutasyon Analizi 677
• MTHFR Mutasyon Analizi 1298
• Beta Fibrinojen -455 G>A
• Faktör V Leiden Analizi
• APO B3500Q Mutasyonu
• PAI 4G/5G Poliformizmi
• APO-E
• ACE I/D Genotiplemesi
• HPA 1a/b

Gördüğümüz üzere tekrarlayan gebelik kayıpları birçok tıbbi branşın birarada hareket etmesi gereken bir konudur. Anne adayı öncelikle kadın doğum dahiliye gerekirse endokrin, immünoloji, romatoloji, hematoloji uzmanlarınca analiz edilmelidir. Aile genetik uzmanı tarafından değerlendirilmeli, baba adayı üroloji uzmanına başvurmalıdır.

Gebelikte Düşüklerin Kromozomal ve Genetik Nedenleri

İlk üç aydaki gebelik kayıplarının %60-70 nedeni kromozomlardır. (bkz. kromozom)Aileler düşük değil kalp durması vb gibi değişik tanımlamalarda bulunur. Ancak ilk üç aydaki her türlü gebelik kaybı tıp dilinde düşük(abortus) olarak adlandırılır. Annenin yumurtası babanın spermiyle döllenerek bebek tek bir nokta, hücre halinde anne rahmine düşer. Anne yumurtasıyla 23 baba spermiyle 23 kromozom verir ki bebeğin toplamda 46 kromozomu olur. Bu şekilde olmak zorundadır. Fazla ya da eksik kromozom verilmesi durumunda bebeğin kromozomal anormalliği olacağı anlamına gelir ve bu durum genellikle yaşamla bağdaşmaz ve  düşükler meydana gelir. Bazen de gebelik devam eder ve ciddi birçok organı etkileyecek hastalıklar bütünüyle bebek dünyaya gelmiş olur.Yani aslında düşükler doğanın yaşamla bağdaşmayan fetusları elimine etmesidir.

Anne ya da babanın yanlış sayıda kromozom vermesi karşımıza iki şekilde çıkar.

1.Kromozomal Hata Noktası İhtimali:Anne-baba kanından kromozom testi ile aydınlatılır.

Ebeveynlerden birinin dengeli translokasyon taşıyıcılığına sahip olması: %6-7

1. trizomi 1 fazla kromozom olması %60 çoğu 16. kromozom
2. monozomi 1 eksik kromozom olması %20 X kromomunun eksikliği
3. poliploidi 23 kromozomun paket halinde fazlalıkları

Dengeli translokasyon taşıyıcılığında bir ebeveynin doğuştan bütün hücrelerinde iki kromozom arasında parça değişimi olasıdır. Bu ebeveynin sağlığı açısından bir problem yaratmaz. Ancak bebeğe 23 kromozom verirken değişen parçalar fazla ya da eksik verilir. Yani anlaşıldığı üzere sağlıklı bir yaşam için kromozomlarımız tam sayıda ne fazla ne de eksik olmalıdır. Dengeli translokasyon taşıyıcılığında her gebelik için risk mevcuttur. Prenatal tanı ile bebeğin kromozomlarına bakılarak bebek hakkında bilgi sahibi olabiliriz. Dengeli translokasyon taşıyıcılığı tedavi edilemez. Ancak prenatal tanı ile bebekte dengesiz bir durum var ise gebelik sonlandırılabilinir. Ya da tüp bebek ile dengeli embriyo anne karnına yerleştirilir.

2.Kromozomal Hata Noktası İhtimali:Düşük materyaline Kromozom Testi ile aydınlatılır.

Gonadal Anöploidiler:

Burada ebeveynlerin yumurta ya da spermi oluşurken o anlık bir bölünme hatası meydana gelir. Bebekte hatalı kromozom sayısı olur. Bu durumun sonraki gebeliklerde görülme ihtimali normale göre artmakla birlikte (yatkınlık anlamına gelir), risk yaklaşık %1 civarındadır. Tekrarlayan düşüklerde önceki düşükte kromozom anomalisi saptanması durumunda prenatal tanı (aminiyosentez) ile gebelik izlemi uygun olabilir. 

Kromozomal durumların tedavisi yoktur. Tekrarlayan düşüklerde kromozomal bir hata saptandıysa.

1.Normal gebelik tekrar denenir. Olası gebelikte prenatal tanı-amniyosentez uygulanarak gebeliğin devam edilip edilmeyeceğine karar verilir

2.Tüp bebek ve tüp bebek öncesi genetik testlerle normal kromozom sayısına sahip embriyo ile gebelik denenir.

Tüm bu durumlar dışında, kromozomların içinde yer alan ve kromozom testiyle göremediğimiz genlerdeki mutasyonlar nedeniyle de düşüklerle karşılaşabiliriz. Bu durumdan kaçınmak için akraba evliliği yapmamalıyız, evlilik ya da gebelik öncesi ailede genetik hastalığı olan bir birey varsa Tıbbi Genetik uzmanına danışmadan gebelik düşünmemeliyiz.