Duchenne Musküler Distrofi, DMD

        Müsküler distrofiler, iskelet kas dokusu tutulumuna bağlı anormal kas güçsüzlüğü ile karakterize  kalıtsal bir hastalık grubudur. Etkilenen kas grubu, kalıtım şekli ve başlama yaşı müsküler distrofileri gruplandırmak için değerli kriterlerdir. Farklı kalıtım özellikleri gösteren kırk beş çeşit müsküler distrofi bulunmaktadır. 

        Müsküler distrofiler içinde en sık görüleni X’e bağlı resesif kalıtımlı Duchenne ve Becker Müsküler Distrofi’leridir (DMD/BMD). Distrofinopatiler olarak adlandırılırlar. Duchenne kas distrofisi (DMD) kas distrofileri arasında en sık görülenidir. Distrofinopatilerin % 85’ini ve en şiddetlisini oluşturur. 3500 canlı doğan erkek doğumda bir sıklıkta görülür. Kadınlarda taşıyıcılık oranı 1/2500'dür. Etkin doğum öncesi tanının sonucunda hastalığın görülme sıklığı azalmaktadır. Olguların % 90’ dan fazlası beş yaş altında erken çocukluk döneminde bulgu verir. 

       Distrofin adı verilen 427 kDa’luk distrofin proteinini kodlayan gende meydana gelen mutasyonlar sonucu ortaya çıkar. 79 eksonlu ve insandaki en büyük gendir. Xp21.2 bölgesinde yerleşmiş distrofin geninde yer alan delesyon, duplikasyon veya nokta mutasyonları ile kas dokusunda hücre dışı matriks ve hücre iskeleti arasındaki bağlantı kuran distrofin proteinin yapısı bozulur, işlev göremez ya da protein tamamen yoktur. X kromozomuna bağlı resesif kalıtımdan dolayı erkeklerde görülen bir hastalıktır. Kadınlar hastalığın taşıyıcısı olarak görülürler. Fakat nadir de olsa kadınlarda da ılımlı kas bulguları görülebilmektedir.

· Distrofin geni taşıyan kadının normal X kromozomunun inaktivasyonu

·Mutasyonsuz distrofin geni taşıyan X kromozomunun otozomal bir kromozomla translokasyonu

·Tek X kromozomu taşıyan Turner sendromlu kadınlar

     DMD ve BMD hastalarının yaklaşık olarak %65’inde mutasyon, distrofin geninde delesyon şeklinde görülmektedir. Mutasyonların %92’si bu tiptedir ve fonksiyonel distrofin proteini sentezlenemez.

        Duchenne müsküler distrofisi anne rahmine ilk düşüldüğü anda mevcuttur. Hastalık bulguları çocukluk çağında ortaya çıkar. Becker müsküler distrofisi hastalarında ise az miktarda yapısı değişmiş distrofin proteini bulunur. Daha geç başlangıçlı ve daha hafif seyreder. BMD sıklığı yaklaşık 1/18.000 ile 1/30.000 arasında değişmektedir. BMD hastalarında mutasyon sonucunda hatalı,  yarı işlevsel bir distrofin molekülü ortaya çıkar Bu nedenle BMD kliniği DMD’ye göre daha ılımlıdır. DMD ve BMD hastalarının %5-10’unda gende duplikasyon mutasyonları mevcuttur. BMD olgularında daha sıktır.  

Kalıtım 

         DMD’li olguların %35’i ilk mutasyondur. %65’i ise taşıyıcı anneden mutant genin aktarılması sonucu oluşur. DMD erkeklerde erken yaşta ölümle sonuçlandığı için erkeklerin taşıdıkları mutatnt gen bir sonraki kuşağa aktarılamaz (BMD’de aktarılır) ve mutant genlerin 1/3’ü her kuşakta kaybolur. Hasta oranlarında görülme sıklığı değişmediğinden toplumda mutant gen yerine konur, bu nedenle DMD’li olguların 1/3’ünün yeni mutasyonlar ile oluştuğu düşünülür (Haldane Kuralı). BMD’li erkeklerin üretkenlikleri devam eder ve mutant gen kızlarına aktarılır. BMD’li olguların %90’ı anneden aktarım, %10 yeni mutasyon ile kalıtım şeklindedir.

        

Klinik

          Yenidoğan ve süt çocukluğu dönemi genellikle asemptomatiktir. Baş tutma ve yürüme gecikebilir.Yürürken düşme, basamak çıkmakta zorluk çekmekt ve ördekvari yürüyüş,baldır kaslarında hipertrofi, proksimal kol ve bacak kaslarında ise güçsüzlük bulunmaktadır. Gowers belirtisi dediğimiz yerden kalkarken kendi vücutları üzerinde tırmanarak doğrulma mevcuttur. Olguların tümü yedi yaşına kadar tanı almaktadır. 2-5 yaş arası bulgular yerine oturur.. Bu belirtide çocuklar. 12 yaş civarına yaklaştığında hastalar tekerlekli sandalyeye bağlanmaktadır. Kollarda refleks kaybı, yemek yeme gibi işlevlerde yardıma ihtiyaç hissedilmesi ortaya çıkar. 20’li yaşlarda hastaların çoğu solunum sorunları ve kardiyak hastalıkları nedeniyle kaybedilmektedir. 

Tanı:

· Aile öyküsü, Soyağacı: Kalıtım tespiti

· Serum CK düzeyinin normalden 10-20 kat daha yüksek olması

· EMG'de kas tutulmaları

· Kas biyopsisi

· DNA analizi

o   MLPA-delesyon/duplikasyon mutasyonları saptanır

o   Dizi Analizi-nokta mutasyonların tespiti

Genetik Danışma 

          Hasta bir çocuk dünyaya getirilmesinin önlenmesi; hastalığın erken tanısı, taşıyıcıların belirlenmesi, genetik danışma ve prenatal tanı ile mümkün olabilmektedir. Hasta çocuğun anne tarafından kadın akrabalarında da taşıyıcılık olasılığının kesinlikle gözardı edilmemesi gerekir. Ayrıca çok nadir olarak karşılaştığımız BMD’li bir kız çocuğunun annesinde taşıyıcılık saptanmadığında babanın da taranması gerekmektedir. Babanın BMD saptandığı durumlarla da karşılaşılmaktadır. DMD‟li birey bulunan ailelerdeki kadınların taşıyıcı olup olmadıklarının, erkenden tespit edilmeli tüm aile uyarılmalıdır. Kontrolsüz gebelik olmaması konusunda aile bilgilendirilmeli, prenatal tanı preimplantasyon genetik tanı seçenekleri aileye sunulmalıdır.

DMD tedavisi olmayan kalıtsal bir hastalıktır. Hekim olarak yapabildiğimiz şey DMD’li çocuk dünyaya getirmemektir. Bunun için öncelikle ailedeki mutasyon MLPA ve dizi analizi yöntemleriyle saptanır. Ardından izlenecek 1. yol aile normal yolla gebe kalır prenatal tanı (amniyosentez vb) ile bebeğin hasta olup olmadığı anlaşılır. Hasta ise gebelik sonlandırılır. İkinci yol tüp bebek yöntemi ile bebeğin ilk hali olan embriyolar annenin yumurtası babanın spermi birleştirilerek elde edilir. Embriyolar 3-5 günde çok hücreli hale geldiklerinde birer hücre genetik test yapılmak üzere alınarak incelenir. Sağlıklı olan embriyo anne rahmine yerleştirilir. Gebeliğin ileriki haftalarında kontrol amaçlı prenatal tanı yine de önerilebilinir. Buradan anlıyoruz ki plansız gebelik hiçbir şekilde önerilmemektedir. Gebelik öncesi mutlaka tıbbi genetik uzmanı ile görüşülmelidir.

DMD Tedavisi 

       Ekzon atlama tedavisinin tüm DMD’li çocukların %70’i için geçerli olabilecek üzerinde çalışılan bir yöntemdir. Delesyon mutasyonlarında faydalıdır. Tek başına ekson 51 tedavisi DMD’li çocukların %15’i için fayda sağlamktadır. Ekson 51 atlama tedavisi için geliştirilen Drisapersen, Eteplirsen (PRO051) günümüzde sınırlı da olsa uygulamaya geçmiş bir yöntemdir. DMD geninde stop kodon mutasyonu taşıyan hastalar için kullanılan Ataluren (PTC-124) kullanımı gündemdedir. Tamoksifen adlı meme kanserinde kullanılan ilacın da DMD’de faydalarına yönelik görüşler mevcuttur.