Diyabet Genetik mi?

Diyabetes mellitus insülin eksikliği ve/veya insülin etkisinin yetersizliği ile karakterize, kronik metabolik bir hastalıktır. Hiperglisemi önemli bulgusudur. 

Tip1 Diyabet çocukluk dönemine, Tip2 Diyabet erişkin döneme spesifiktir. Her iki tip diyabetin patofizyolojisinde de bireydeki genetik alt yapıya eşlik eden çevresel faktörler rol oynar. Yani diyabet de birçok diğer hastalık gibi poligenik multifaktöriyel özelliğe sahiptir. Aileden gelen genetik yatkınlığımız çevresel faktörlerle birleştiğinde hastalık ortaya çıkar. Tip 1 diyabette çevresel etkenler tip 2 diyabette ise poligenik kalıtım daha ağır basar. Ailemizde tip1 diyabet de tip 2 diyabet de mevcutsa, bizim tip 2 ye yakalanma riskimiz daha yüksektir. Tip 1 riskimiz de mevcuttur ancak tip 2 genetik alt yapısı ağır basan grup olduğundan tip 2 açısından daha riskliyiz anlamına gelir. Poligenik diabetler (tip1-2) üzerine yapılan genetik çalışmalarda bir takım yatkınlık gen ve varyantları tespit edilmiştir. Ancak tanı ve tedavi açısından tespit edilen varyantlar yeterli ve tek başlarına anlamlı değillerdir. TCF7L2 geni üzerindeki varyantların Tip2 riskini arttırdığına yönelip çalışmalar mevcuttur. INS, CTLA4, PTPN22, IL2RA, HLA genleri üzerindeki bir takım varyantlar da Tip1 olgularında sıklıkla görülmüştür. Poligenik diabetin görülmesini arttıran önemli risk faktörlerinden biri de akraba evliliğidir.

Diabet çok farklı şekillerde sınıflandırılmaktadır. MODY dediğimiz insülinden bağımsız monogenik kaltımı olan diabet grubu son yılların araştırma konusudur. MODY tek bir gendeki tek bir mutasyondan kaynaklanan genetik testlerle aile içinde hastalığın takip edilebildiği bir gruptur. MODY dışında ek bulgularla seyreden bazı genetik sendromlarda da diabet görülebilir. Monogenik kelıtımlı diabet türleri diabetes mellitusun %2-5’ini oluşturur. Hastaların tip 1 ve tip 2 DM olarak yanlış tanı alabildiği monogenik diyabette, tedavinin altta yatan genetik etiyolojiye göre değişiyor olması, seyrek görülen hastalığın klinik önemini arttırır. 

Monogenik diyabette mutasyon saptanan genler, pankreasın embriyolojik gelişimi, beta hücre farklılaşması, insülin sentezi ve salınımı ile ilgili yolaklarda görevlidir. Aşağıda monogenik diabet tipleri, genleri, kalıtımı ve bazı genetik özelliklerine ait tablo yer almaktadır.

Diabet Türü	Gen	Kalıtım	Klinik
MODY1	HNF4A	Otozomal Resesif	MODY’nin %1’ini oluşturur. YD döneminde makrozomi hipoglisemi, adölesan dönemde hiperglisemi görülür.
MODY2	GCK	Otozomal Resesif	MODY’nin %20-30’unu oluşturur. Ilımlı hiperglisemi görülür.
MODY3	HNF1A	Otozomal Resesif	MODY’nin %50-60’ını oluşturur. On yaşından sonra klinik görülür. Glikozüri önemli bulgusudur.
MODY4	PDX1	Otozomal Resesif	MODY’nin %1’inden azını oluşturur. Erişkin dönemde bulgu verir.
MODY5	HNF1B	Otozomal Resesif	MODY’nin %5’ini oluşturur. Erişkin dönemde bulgu verir. Renal kistler, ailesel glomerulo-kistik böbrek hastalığı, atipik ailesel hiperürisemik nefropati, tek böbrek, atnalı böbrek, genital malformasyonlar, karaciğer fonksiyon bozuklukları, ekzokrin pankeas yetmezliği gibi bulgular da görülebilir. Tedavi de insüline ihtiyaç duyulur.
MODY6	NEUROD1	Otozomal Resesif	MODY’nin %1’inden azını oluşturur. Obezite eşlik eder. Homozigot mutasyonlar neonatal kalıcı diyabetes mellitus, serebellar hipoplazi, öğrenme güçlüğü, ciddi sensörionöral işitme kaybı, ciddi miyopi ve retinal distrofi ile seyreder.
MODY7	KLF11	Otozomal Resesif	MODY’nin %1’inden azını oluşturur. Bulgular erişkin dönemde görülür.
MODY8	CEL	Otozomal Resesif	MODY’nin %1’inden azını  oluşturur. Ekzokrin pankreas yetmezliği ve lipomatozis gözlenir.
MODY9	PAX4	Otozomal Resesif	MODY’nin %1’inden azını oluşturur. Ketoasidoza yatkınlık yaratan diyabet ile karakterizedir.
MODY10	INS	Otozomal Resesif	MODY’nin %1’inden azını oluşturur. Klinik çok değişkendir.
MODY11	BLK	Otozomal Resesif	MODY’nin %1’inden azını oluşturur. Obezite eşlik eder. Tip2 diabetle karışır.
MODY12	ABCC8	Otozomal Resesif	MODY’nin %1’inden azını oluşturur. Klinik bulgular HNF1A-MODY’e benzer ve sülfonilüre grubu ilaçlara yanıt çok iyidir.
MODY13	KCNJ11	Otozomal Resesif	MODY’nin %1’inden azını oluşturur. Klinik yaş aralığı çok geniştir.
Geçici Neonatal DM	PLAGL1	Otozomal Dominant	Neonatal diyabetlerin %60’ını oluşturur. Postnatal birinci haftada başlayan semptomlar çoğunlukla 12. haftaya kadar kendiliğinden düzelir. Umbilikal herni, büyük dil gibi bulgular görülebilir. Pubertal dönemde hastaların %50-60’ında kalıcı diyabet gelişir.
	ZFP57	Otozomal Dominant
	HYMAI	Otozomal Dominant
	ABCC8	Otozomal Dominant
	KCNJ11	Otozomal Dominant
Kalıcı Neonatal DM	ABCC8	Otozomal Dominant	Neonatal diyabetlerin %40’ını oluşturur. Postnatal beşinci haftada ya da yaşamın ilk altı ayı içinde herhangi bir dönemde de başlar. Hastaların doğum ağırlıkları intrauterin büyüme hormonu olarak görev yapan insülin eksikliğine bağlı olarak genellikle düşüktür. Ek bulgu olarak epilepsi, gelişim geriliği görülebilir.
	KCNJ11	Otozomal Dominant
	INS	Otozomal Resesif
	PDX1	Otozomal Resesif
	EIF2AK	Otozomal Resesif
	RFX6	Otozomal Resesif
	PAX6	Otozomal Resesif
	GCK	Otozomal Resesif
	EIR3IP1	Otozomal Resesif
	NGN3	Otozomal Resesif
	NEUROD1	Otozomal Resesif
	MNX1	Otozomal Resesif
MELAS	Mitokondriyal	Otozomal Resesif	Semptomlar 30-50 yaşlarında ortaya çıkar. Hastaların %70’inde sensörionöral işitme kaybı mevcuttur. Bazı hastalarda MELAS sendromuna (mitokondriyal ensefalomiyopati, laktik asidoz, inme-stroke benzeri epizodlar) neden olurken, diğerlerinde geç başlangıçlı diyabet ile bulgu verebilir.
Wolfram Sendromu	WFS1	Otozomal Resesif	Diyabetes mellitus, diyabetes insipitus, optik atrofi ve işitme kaybı ile karakterizedir
	CISD2	Otozomal Resesif
Parsiyel Lipodistrofi	PPARG	Otozomal Resesif	Zayıf ve kaslı vücut görünümü, ciddi hipertrigliseridemi, hiperglisemi ve akantozis nigrikans ile seyreder. Ekstremite ve gluteal bölgede yağ dokusu kaybı gözlenirken, yüzde ve nukal bölgede artmış yağ depolanması saptanır.
	LMNA	Otozomal Resesif
Jeneralize Lipodistrofi	BSCL2	Otozomal Resesif	Semptomlar doğumla başlar. Hastalarda yağ dokusunun jeneralize kaybı gözlenir. Dislipidemi, akantozis nigrikans, hirsutizm görülür.
	AGPAT2	Otozomal Resesif
Tip A İnsülin Direnci	INSR	Otozomal Dominant	Kadınlarda obezite olmaksızın hirşütizm, hiperandrojenizm, polikistik overler ve diyabet ile Erkeklerde ise yirmi yaşından sonra başlayan tip 2 DM benzeri bir klinikle bulgu verir.
Rabson Mendelhall Sendromu	INSR	Otozomal Resesif	Ciddi insülin direnci ile birlikte büyüme geriliği, subkütanöz yağ dokusunda azalma, kas atrofisi, dental anomaliler, hirşutizm, polikistik overler, pineal hiperplazi görülebilir. Hipertelorizm, kısa burun, büyük ve düşük yerleşimli kulaklar gibi  dismorfik bulgular mevcuttur.
Donohue Sendromu	INSR	Otozomal Resesif	İntrauterin büyüme geriliği, akantozis nigrikans, açlık hipoglisemisi, postprandiyal hiperglisemi ve ciddi insülin direnci ile karakterizedir. Kalın dudaklar, düşük kulaklar, belirgin gözler hastalıkta görülen dismorfik bulgulardır. Prognoz kötüdür, hastalar bir yaşına kadar kaybedilir.

Diyabet Genetik mi?