Spinal Müsküler Atrofi (SMA): Genetik Temeller, Klinik Bulgular ve Tedavi Seçenekleri

-

Spinal Müsküler Atrofi (SMA) Nedir?

     Spinal Müsküler Atrofi (SMA), motor nöron hasarı nedeniyle kas zayıflığına ve kas kaybına yol açan, otozomal resesif geçiş gösteren nadir bir nöromüsküler hastalıktır. Hastalığın temelinde, SMN1 (Survival Motor Neuron 1) genindeki delesyon veya patojenik mutasyonlar yer almaktadır. SMN proteini, motor nöronların hayatta kalması için kritik rol oynar. Eksikliği durumunda omurilikteki motor nöronlar dejenerasyona uğrar, kaslar uyarılamaz ve atrofi gelişir.

     SMA'nın görülme sıklığı yaklaşık 1/6.000 - 1/10.000 arasında değişiklik göstermektedir. Taşıyıcılık oranı ise 1/40 - 1/60 arasındadır. Hastalığın kliniği, bulguları ve seyri genetik altyapıya ve SMN2 gen kopya sayısına bağlı olarak değişiklik gösterebilir.

SMA Spinal Musküler Atrofi

SMA'nın Genetik Mekanizması

     SMA, genetik olarak heterojen bir hastalık olup, SMN1 ve SMN2 genleri dışında da bazı genetik varyasyonlar ile ilişkilendirilmiştir. Bu genler, hastalığın şiddeti ve klinik varyasyonlarına katkıda bulunabilir:

  • NAIP (Neuronal Apoptosis Inhibitory Protein) Geni: Motor nöron dejenerasyonunu önleyen bir proteini kodlar. NAIP genindeki mutasyonlar SMA fenotipinin şiddetini artırabilir.

  • GEMIN2 Geni: SMN kompleksinin oluşumunda rol oynar ve motor nöron fonksiyonlarını düzenler. GEMIN2 mutasyonları, SMN eksikliği ile benzer motor bozukluklara yol açabilir.

  • IGHMBP2 Geni: Otozomal resesif geçiş gösteren distal SMA (Spinal Musküler Atrofi ile ilişkili distal motor nöron hastalıkları) ile ilişkilidir.

  • TRPV4 Geni: Distal SMA tiplerinde mutasyonları tespit edilmiştir ve progresif kas zayıflığına sebep olabilir.

  • UBQLN2 ve VAPB Genleri: Nadir görülen erişkin başlangıçlı SMA formları ile ilişkilidir.

     Bu genlerde meydana gelen mutasyonlar, klasik SMN1 delesyonlarından farklı olarak otozomal dominant veya X'e bağlı kalıtım gösterebilir ve hastalığın genetik spektrumunu genişletebilir.

SMA Tipleri

SMA, klinik bulguların ortaya çıkma yaşı ve şiddetine göre 4 ana gruba ayrılmaktadır:

1. Tip I SMA (Werdnig-Hoffmann Hastalığı)

  • Belirti yaşı: Doğumdan itibaren veya ilk 6 ay içinde.

  • Klinik seyir: Ciddi kas zayıflığı, baş kontrolü kazanamama, solunum zorlukları.

  • Prognoz: Tedavi edilmezse erken çocukluk döneminde solunum yetmezliği ile kayıp riski yüksektir.

2. Tip II SMA (Orta Dereceli Form)

  • Belirti yaşı: 6-18 ay arası.

  • Klinik seyir: Desteksiz oturabilme, ancak yürüyememe, ilerleyici kas zayıflığı.

  • Prognoz: Genellikle ergenlik ve yetişkinlik dönemine kadar yaşam beklentisi vardır.

3. Tip III SMA (Kugelberg-Welander Hastalığı)

  • Belirti yaşı: 18 ay - ergenlik dönemi.

  • Klinik seyir: Geç başlayan ancak ilerleyici kas gücü kaybı.

  • Prognoz: Yaşam beklentisi normal olmakla birlikte ilerleyici kas zayıflığı ile mobilite kaybı yaşanabilir.

4. Tip IV SMA (Erişkin Formu)

  • Belirti yaşı: 30 yaş ve üzeri.

  • Klinik seyir: Hafif kas zayıflığı, genellikle hayat kalitesini ciddi etkilemez.

  • Prognoz: Normal yaşam sürebilir.

Güncel SMA Tedavileri ve Araştırmalar

1. Nusinersen (Spinraza): SMN2 gen ekspresyonunu arttırarak motor nöron fonksiyonunu iyileştirir. 

2. Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma): Tek dozluk gen tedavisi ile SMN1 geni replasmanı sağlanır. 

3. Risdiplam: Oral yoldan alınan ve SMN proteini sentezini arttıran bir tedavi seçeneğidir. 

4. CRISPR-Cas9 Genetik Düzenleme: SMN2 geninin ekspresyonunu arttırmaya yönelik preklinik çalışmalar yürütülmektedir. 5. Yenidoğan SMA Tarama Programları: Erken tanı ile tedaviye erken başlanarak hastalığın ilerlemesi önlenebilir.

Türkiye’de SMA Tarama Programı ve Evlilik Öncesi Testler

     Türkiye’de 2022 yılından itibaren evlilik öncesi zorunlu SMA taşıyıcılık taraması uygulanmaya başlanmıştır. Bu program, toplumdaki SMA taşıyıcılarının erken tespit edilmesini sağlayarak hasta çocuk doğumlarının önlenmesini amaçlamaktadır.

Testin Türü ve Güvenilirliği

  Evlilik öncesi SMA tarama testinde genellikle real-time PCR (qPCR) tabanlı testler kullanılmaktadır. Bu testler, SMN1 genindeki delesyonları ve belirli patojenik mutasyonları tespit etmek için hızlı ve güvenilir bir yöntemdir.

  • Real-time PCR (qPCR) yöntemi: Taşıyıcılığı tespit etmek için en yaygın kullanılan ve hızlı sonuç veren bir moleküler testtir. SMN1 genindeki delesyonları belirleyerek taşıyıcı bireyleri tespit etmeye yardımcı olur.

  • MLPA ve NGS yöntemleri: Tarama testinde genellikle kullanılmaz ancak taşıyıcılık saptanan bireylerde doğrulama testi ve detaylı analiz için ileri genetik testler olarak uygulanabilir.

SMA Taşıyıcılığı Pozitif Çıkarsa Ne Yapılmalı?

Eğer bireylerden biri SMA taşıyıcısı çıkarsa, diğer eşin de test edilmesi önerilir.

  • Eğer her iki birey de taşıyıcı ise, doğacak çocukta SMA hastalığı görülme riski %25 olur.

  • Taşıyıcı çiftlere tıbbi genetik uzmanları tarafından genetik danışmanlık verilir ve şu seçenekler sunulur:

    1. Doğal gebelik ve prenatal tanı: Gebelik sürecinde koryon villus biyopsisi (CVS) veya amniyosentez ile bebeğin SMA taşıyıcılığı veya hastalık durumu belirlenebilir.

    2. Preimplantasyon Genetik Tanı (PGT): Tüp bebek yöntemiyle oluşturulan embriyolar arasından SMA taşımayan sağlıklı embriyo seçimi yapılarak gebelik sağlanabilir.

Tarama Sonrası Süreç

  • Tek taraflı taşıyıcılık saptanırsa, diğer eşin taşıyıcı olup olmadığını belirlemek için genetik test yapılır.

  • Çiftin her ikisi de taşıyıcı ise, genetik danışmanlık alınarak prenatal veya preimplantasyon tanı seçenekleri değerlendirilir.

  • Negatif sonuç alan bireylerde SMA taşıyıcılığı ihtimali oldukça düşük olmakla birlikte, çok nadir genetik varyantlar için ileri testler düşünülebilir.

      Bu tarama programı, toplumda SMA farkındalığını artırmakta ve genetik hastalıkların önlenmesine önemli katkılar sağlamaktadır. Erken tanı ve bilinçli aile planlaması sayesinde SMA ile doğan bebek sayısının azalması hedeflenmektedir.


Kaynaklar:

  1. Lancet Neurology, 2024: Nusinersen, Risdiplam ve Zolgensma'nın uzun vadeli etkileri

  2. Nature Genetics, 2024: CRISPR-Cas9 ve SMA genetik tedavisi

  3. Journal of Medical Genetics, 2025: SMA yenidoğan tarama programları

  4. Human Reproduction Update, 2024: Preimplantasyon Genetik Tanı (PGT) ve SMA önleme stratejileri

  5. Neurology Reviews, 2025: Kombinasyon tedavilerinin etkisi

Yorumlar

Yorum Gönder

Bu blogdaki popüler yayınlar

Prematür Ovarian Yetmezlik, Erken Menopoz

-
Resim
Prematür Ovarian Yetmezlik (POY) ve Erken Menopoz: Genetik Nedenler           Prematür ovarian yetmezlik (POY) veya erken menopoz, kadınlarda yumurtalık fonksiyonlarının 40 yaşından önce kaybedilmesiyle ortaya çıkan önemli bir durumdur. Genetik faktörler, bu rahatsızlığın en yaygın nedenleri arasında yer alır. Turner sendromu, Frajil X sendromu ve diğer genetik faktörler POY'un gelişiminde kritik rol oynar. Erken Menopoz, Prematür Ovaryen Yetmazlik Turner Sendromu ve X Kromozomu Anomalileri Klasik Turner Sendromu Turner sendromu, POY'un en yaygın genetik nedenidir ve X kromozomunun tamamen eksik olduğu bir durumdur. Klasik Turner sendromunda yumurtalık rezervi tamamen tükenmiştir ve doğurganlık mümkün değildir. Mozaik Turner Sendromu Mozaik Turner sendromunda, X kromozomu eksikliği kısmi veya hücresel düzeyde farklılık gösterebilir. Bu bireyler adet görebilir ve çocuk sahibi olabilirler. Ancak doğum öncesi dönemde başlayan foliküler kayıplar nedeniyle erken...
devamı »

Amyotrofik Lateral Skleroz, ALS Genetik mi?

-
Resim
Amniyotrofik lateral skleroz (ALS), genetik olarak birçok genetik varyasyonun orantısız olarak katkısıyla karakterize karmaşık bir nörodejeneratif hastalıktır. Ailede ALS hastası bireyin varlığı aile bireyleri açısından riski arttırır. ALS olan bireyin birinci derece akrabalarında (anne-baba-kardeş-çocuk) risk daha fazladır. Toplu olarak, tanımlanan genetik risk faktörleri, ALS’nin ∼% 50-% 70'inden sorumludur. ALS poligenik multifaktöriyel bir hastalıktır. Tek başına anlamı olmayan birçok genetik varyant ve birçok çevresel faktör bir araya gelerek hastalık ortaya çıkar. Hastalığın küçük bir kısmı ise tek gen hastalığı şeklinde kalıtırlır. Yani bir gendeki patojenik tek bir mutasyon hastalığın ortaya çıkmasına neden olabilir. Sonraki kuşaklara keskin bir biçimde kalıtılır. ALS’nin ortalama %9 ‘unda SOD1 genindeki mutasyonlar sorumlu tutulmaktadır. ALS ile ilişkili genlerin çoğu alellik heterojenite gösterir. Her gen içindeki farklı mutasyonlar aynı klinik fenotipe neden olabili...
devamı »