Down Sendromu

Down Sendromu(DS), kromozom 21 (Hsa21)’in ekstra kopyası nedeniyle ortaya çıkan birçok genin sorumlu tutulduğu multigenetik kompleks bir tablodur. Yaklaşık 750–1000 canlı doğumda 1 görülmesiyle canlı doğumlarda en sık görülen kromozomal anomali olarak nitelendirilir. Bunun yanı sıra konjenital mental retardasyonun en sık nedenidir. DS’li fetüslerin yarısı ise erken gebelik aylarında düşükle kaybedilir. Maternal yaşın artmasıyla birlikte trizomi 21’li çocuk dünyaya getirme sıklığı artar. Örneğin 30 yaşında bir anne için risk yaklaşık 1/750-1000 iken 40 yaşında bu oran 9/1000’e kadar yükselir. Bununla birlikte yapılan çalışmalarda patolojik bulguların penetransının değişkenlik gösterdiği bildirilmiştir.

Anne yaşına göre DS görülme sıklığı:

DS’de görülebilecek fenotipik bulgular kromozom 21’deki yaklaşık 310 genden birinin ya da daha fazlasının ekstra kopyasının mevcut olmasına bağlanmaktadır. Klinik spektrum değişken olsa da DS’li bireyler yenidoğan döneminden yaşlılık dönemine kadar pek çok ciddi tıbbi sorunla karşılaşmaktadır. DS’de %30–40 oranında görülen majör konjenital malformasyonların en önemlilerinden biri kardiyak defektlerdir. Morbidite ve mortaliteyi en çok etkileyen kardiyak defektler arasında en sık görülen anomali atrioventriküler septal defekttir (AVSD). Cerrahi girişim yapılmayan olgular en çok kardiyak nedenlerle kaybedilir. Ağır kalp anomalisi olmayan olgular ileri yaşlara kadar yaşayabilirler. Bebeklik yaşlarında kalp anomalisi dışında en önemli ölüm nedeni enfeksiyonlardır. DS’li 158 yenidoğan ile yapılmış olan bir çalışmada olguların %80’inde nötrofili, %66’sında trombositopeni ve %33’ünde polisitemi saptanmıştır. Bu çalışmada DS olgularının hematolojik ve immunolojik desteğe ihtiyaçları olduğu kanısına varılmıştır. Bunun yanında duodenal atrezi, duodenal stenoz, imperfore anüs, Hirschprung hastalığı gibi gastrointestinal trakt anomalileri de majör malformasyonlar arasında yer almaktadır. Çoğunlukla cerrahi müdahale gerektiren bu anomaliler olguların yaşam kalitesini azaltmakta ve perforasyon, peritonit ve sepsis gibi ciddi komplikasyonlara neden olabilmektedir. DS’li bireylerde bazı malignitelere yatkınlığın artmış olduğu gösterilmiştir. Lösemi ve lösemi benzeri reaksiyonların görülme sıklığının arttığı çeşitli çalışmalarla kanıtlanmıştır. Nörolojik ve endokrinolojik hastalıklar da DS’li bireylerde yaşam kalitesini azaltarak önemli sosyoekonomik sonuçlara yol açabilir. Olguların yaklaşık %90’ında iletim tipi işitme kaybı söz konusudur. Olgularda Alzheimer Hastalığı sıklığının arttığı ve ortaya çıkma yaşının düştüğü görülmüştür. DS’li bireylerde çok farklı fenotipik özellikler ortaya çıkabilmekte ve bu özellikler her bireyde kendine özgü bir seyir izlemektedir. Bu hastaların yönetiminde yukarıda bahsedilen ve vücuttaki tüm sistemleri etkileyen klinik durumlar akılda tutularak pratik ve uygun çözümler sağlanabileceği öngörülebilir.

DS'nin klinik ve genetik özellikleri:

Sistem	Organlar	Bulgular
Büyüme	Boy	Boy kısalığı
Baş ve Boyun	Baş	Brakisefali
	Yüz	Düz yüz profili
	Kulaklar	Küçük kulaklar, katlanmış heliks, iletim tipi işitme kaybı
	Gözler	Yukarı eğimli palpebral fissürler, epikantus, iriste Brushfield lekeleri
	Ağız	Dışarı çıkma eğiliminde olan dil
Kardiyovasküler	Kalp	Konjenital kalp defekti% 30-40, atriyoventriküler kanal (endokardiyal yastık defekti)
Karın	Gastrointestinal	Duodenal darlık / atrezi, imperfore anüs hirschsprung hastalığı
İskelet	Omurga	Atlantoaksiyal instabilite
	Pelvis	Hipoplastik iliak kanatlar, sığ asetabulum
	Ekstrenmite	Eklem gevşekliği
	Eller	Kısa, geniş eller, beşinci parmak orta falanks hipoplazisi, tek enine palmar kırışıklık (simian çizgi)
Cilt, Tırnak, Saç	Cilt	Ense kalınlığı
Nörolojik	Merkezi Sinir Sistemi	Mental retardasyon, Alzheimer hastalığı hipotoni, kötü Moro refleksi
Endokrin	-	Hipotiroidi
Hematoloji	-	Lösemik reaksiyonlar

Özellik	Bulgular
Kalıtım	İzole vakalar
Sitogenetik	Tam Trizomi 21, %94 Mozaik Trizomi 21, %2.4 Translokasyon 21, %3.3
Sıklık	Mayoz Kökenli >%95 anne (çoğunlukla mayoz 1) Parental translokasyon ile nüks artar İnsidans, 650-1000 canlı doğumda 1
Kritik Gen Bölgesi	DSCR1/RCAN1 DSCR2/PSMG1 DSCR3/DSCRA DSCR4/DSCRB

Klinik olarak benzer bulgular göstermekle birlikte DS olgularının %95’inin 21. kromozomunun 3 ayrı kopyası vardır (klasik tip), %4’ünün Robertsonian tipte translokasyon, %1 kadarının ise mozaik yapıda olduğu bildirilmiştir. DS bulgularının ortaya çıkması aşağıda belirtilen mekanizmalara bağlı olarak 21 numaralı kromozomun 3 adet bulunması ve gen-dozaj etkisine bağlanmaktadır. Burada 21 numaralı kromozom üzerinde bulunan genler %50 oranında mRNA düzeyinde artmış ekspresyon göstermektedirler. Artmış gen-dozaj etkisine bağlı olarak da fenotipin ortaya çıktığı bildirilmektedir . Toplam kromozom sayısı 47’dir ve üç adet 21 numaralı kromozom vardır. Mayotik nondisjunction (ayrılmama) nedeniyle ya da gamet oluşumu sırasında kromozomların anormal segregasyonu sebebiyle fazladan bir 21. kromozom bulunmaktadır. Klasik trizomi 21’li çocukları olan ailelerin %1,5 kadarında gonadal mozaisizme bağlı olarak birden fazla çocukta trizomi 21 saptandığından risk yüksek olmasa da serbest trizomi 21’li çocuk öyküsü olan tüm ailelere genetik danışma verilmeli, planlı gebelik önerilmeli ve aileye prenatal tanı endikasyonundan söz edilmelidir. 

Translokasyon tipindeki DS’de kromozom sayısı 46’dır. Ancak serbest halde bulunan iki adet 21 numaralı kromozoma ek olarak 14, 21 ve nadiren 22. numaralı kromozomlara transloke olmuş üçüncü bir 21. kromozom bulunmaktadır. En sık rastlanan translokasyon 14q ve 21q arasındadır. Bu durumda anne ve babanın karyotipi normal olduğunda yineleme riski önemli oranda artmamıştır. Olguların %10’unda ise ebeveynlerden biri transloke kromozomu dengeli olarak taşımaktadır. Yineleme riski önemli oranda artar. 

Mozaik tipteki DS olgularında postzigotik bölünme hatası sonucu normal ve trizomik hücre dizileri bir arada bulunur (46, XX/ 47, XX,+21). En önemli risk etkeni ilerlemiş maternal yaştır (İMY). Mayoz-1 evresinin duraklayıp 10–50 yıl sonra devam ettiği, mayoz-2 evresinin ise ovulasyon sırasındaki 3–4 günü kapsadığı ve fertilizasyonla tamamlandığı göz önünde bulundurulursa İMY’nin sadece mayoz-1’i etkilemesi daha olası gibi gözükmektedir. Mayoz-1’deki duraksama sırasında oositte çevresel toksik etkenlerin birikmesi, mayoz düzeneğinde degradasyon meydana gelmesi, hormon sinyalindeki değişimler nedeniyle over işlevlerinin yeniden düzenlenmesi ayrılmama nedenlerindendir. İMY hem mayoz-1, hem de mayoz-2 evrelerinde ayrılmama riskini arttırmaktadır. Maternal ayrılmama ile ilişkisi gösterilmiş olan diğer risk faktörüyse bozulmuş rekombinasyon örgüsüdür. 

DS tiplerinin karyotip örnekleri: 

A) 47,XY,+21 

B) 46,XY,t(14;21)  

C) 46,XY,t(21q;21q)

DS trizomik 21. kromozomda yer alan birden çok genin neden olduğu bir patolojidir. Bu kromozomda 225 kadar gen ve 59 psödogen olduğu bilinmektedir. Trizomi 21’in bir gen kusuru değil, gen dozajı kusuru olması genlerin % 50 daha fazla eksprese olması nedeniyledir. DS patogenezinden sorumlu tutulan bir diğer etkense protein kodlamayan işlevsel deoksiribonükleik asit (DNA) öğeleridir. Bunlar protein kodlamasında direkt olarak rol almasalar da birçok düzenleyici mekanizmalardan sorumludur. Protein kodlamayan DNA dizilerinin bir kısmı ribozomal RNA, taşıyıcı RNA, mikroRNA gibi çeşitli işlevsel RNA tiplerini kodlarlar. Promotör ve hızlandırıcılar ise (enhancer) transkripsiyon faktörlerinin bağlandığı özel DNA dizileridir. Diğer DNA dizileri, mRNA'ya yazıldıkları zaman mRNA'nın uygun şekilde işlenmesi (poliadenilasyon, başlık takılması, uç birleştirme gibi) ve protein çevriminin adımları (başlama, sonlanma) için gerekli dizileri içerir. Bir kısım DNA dizileri ise DNA'nın sıkışıp kompakt bir kromatin yapısını almasını sağlar . Bu nedenle DS kliniğinde 21. kromozoma ait kodlama yapmayan dizilerin de sorumlu tutulabileceği düşünülebilir.

HSA21’in uzun kolunda belirli bir bölgenin, DS için karakteristik özelliklerden sorumlu olduğu öne sürülmüştür ve bu bölge “Down Sendromu Kritik Bölgesi (Down Syndrome Critical Region; DSCR)” olarak isimlendirilmektedir. DSCR’nin duplikasyonunun DS fenotipi için hem gerekli hem de yeterli olduğunu öne süren araştırmacılar olmakla birlikte;  DS’de izlenen fenotipik özelliklerin multifaktöriyel etkileşimler sonucu geliştiğini belirten araştırmacılar da bulunmaktadır. Benzer şekilde; farelerle yapılan çalışmalarda, trizomik farelerin beyin fenotipi için DSCR’nin yeterliliği konusunda da farklı sonuçlar bulunmaktadır .

Cinsiyet Kromozom Anomalileri

      Prenatal tanı endikasyonu, yaklaşık olarak tüm gebeliklerin %8’inde bulunmaktadır. Fetal karyotipleme endikasyonlarının başında; tarama testlerinde risk artışı, ileri anne yaşı, prenatal ultrasonografide saptanan yapısal anomaliler, kromozom anomalisi olan çocuk öyküsü ve çiftlerden birinde bilinen kromozom translokasyonu gelir. Günümüzde bilinen en sık endikasyon ileri anne yaşıdır. Fetal karyotipleme yapabilmek için invaziv yöntemler kullanılmaktadır. Gebelik haftasına göre, invaziv yöntemlerden amniyosentez, koryonik villus örneklemesi (CVS) veya kordosentez tercih edilmektedir. Bunlar içinde en fazla kullanılan yöntem amniyosentezdir. Prenatal dönemde saptanan kromozom anomalilerinin yaklaşık %90’ını 13, 18, 21 ve cinsiyet kromozomlarının sayısal anomalileri (anöploidiler) oluşturmaktadır. Cinsiyet kromozom anomalileri, otozomal kromozomlardaki gibi, sayısal veya yapısal olabilir. Bozukluklar tüm hücrelerde veya mozaik olabilir. Cinsiyet kromozom anomalileri, insanda en sık rastlanan genetik bozukluklardan biridir ve 400’de veya 500’de bir canlı doğumda görülür. Cinsiyet kromozomu bozukluklarında fenotipik özellikler, otozomal kromozom bozukluklarına göre daha hafiftir. Bunun nedeni olarak da, X kromozomu inaktivasyonu ve Y kromozomunda gen içeriğinin daha az olması sorumlu tutulmuştur. Canlı doğumda veya fetal dönemde saptanan en sık cinsiyet kromozomu bozukluğu trizomilerdir (XXX, XXY, XYY). Cinsiyet kromozomu trizomilerine spontan düşüklerde nadiren rastlanırken, X kromozomu monozomisi (Turner Sendromu) spontan düşüklerde en sık saptanan kromozomal anomalidir. Cinsiyet kromozomlarının yapısal anomalilerine ise daha az sıklıkta rastlanır. Cinsiyet kromozomu anomalilerinde mozaisizm, otozomal kromozom bozuklarına göre daha sıktır ve bu durum, bazı hastalarda fenotipik özelliklerin daha hafif gözlenmesi ile ilişkilidir.

X Kromozomu

Y Kromozomu

     Cinsiyet kromozomu bozukluğu olan kişilerde çoğunlukla hafif gelişimsel bozukluklar olduğu için, fetusta bir cinsiyet kromozom anomalisi saptanması, ebeveynlerin terminasyon kararı vermesini zorlaştırır. Cinsiyet kromozom anöploidilerinden en iyi tanımlanmış dört sendromda (Klinefelter Sendromu, Turner Sendromu, Trizomi X, XYY) klinik, infertilite veya gelişim anomalisi ile sınırlıdır.
İnsanda ilk tanımlanan cinsiyet kromozom anomalisi 1/1000 canlı erkek doğumda görülen Klinefelter Sendromu (47,XXY)’dur. Bu sendromun başlıca bulguları; ince yapılı, uzun boylu, uzun ekstremiteli fenotip, hipogonadizm, seks karakterleri gelişiminde gerilik, küçük testislerdir. Bireylerin hemen hemen hepsi infertildir ve erişkin yaşa gelip infertilite nedeniyle başvurduklarında tanı konur. Bu olgularda zeka geriliği gözlenmemesine karşın, sözel anlama ve uygulama düzeyleri normal erkeklerden daha düşüktür. Ayrıca, fenotipik görünümleri nedeni ile de psikososyal uyumsuzluklar görülebilmektedir.
     İnsanda yaklaşık 4000 canlı dişi doğumda bir görülen Turner Sendromu (45,X)’nda ise fenotipik özellikler daha belirgindir. Tipik bulguları; kısa boy, gonadal disgenezis, boyunda yelelenme, düşük ense saç çizgisi, ayrık meme başları, kardiyak bozukluklar ve renal bozukluklardır. Fetal hayatta ultrasonda kistik higroma şeklinde kendini belli edebilir. Turner Sendrom’lu olguların zeka düzeyleri normal veya normalin üzerindedir. Sözel olmayan IQ puanları, sözel IQ puanlarından daha düşük olabilir. Turner Sendromlu fetusların %99’u terme kadar abortus ile sonuçlanır.
     Triple X adıyla da bilinen Trizomi X (47,XXX), 1000 dişi doğumda bir sıklıkta görülen, çoğunda fenotipik bir anormalliğin bulunmadığı bir cinsiyet kromozom anöploidisidir. Bazı olgular ortalamadan daha uzun boylu olabilir, çoğu vaka infertilite nedeni ile başvurduğunda tanı alır. Trizomi X tanısı alan kişilerin %70 kadarında öğrenme problemleri görülür.
     Diğer bir sık görülen cinsiyet kromozom anomalisi 47,XYY Sendromu’dur ve yaklaşık 1000 canlı erkek doğumda bir karşımıza çıkar. Bu sendrom saptanan kişilerin normal erkek fenotipinden farklı bir fenotipleri yoktur, zeka düzeyleri normaldir. Fakat, bu olgularda eğitim ve davranış ile ilgili problemler gözlenebilmektedir. Fetusta 47,XYY saptanması durumunda genetik danışmanlık ve ebeveynlerin terminasyon kararı oldukça güçtür.İleri anne yaşı olduğunda tüm trizomilere yatkınlık artmaktadır. Belirgin dismorfik özellikleri ve zeka geriliği görülmediği için, 47,XXX ve 47,XYY sendromları sıklıkla tesadüfen prenatal tanıda veya infertilite nedeni ile başvuran çiftlerde saptanmaktadır. Cinsiyet kromozom anomalileri, genellikle zeka geriliği yapmadığı için ve ağır bir fenotipik bozukluk yaratmadığı için, prenatal tanıda saptandığında genetik danışması zor olan ve ebeveynlerin terminasyonu isteyip istemediklerine karar vermelerinde güçlük oluşturan durumlardır.