Spinal müsküler atrofi (SMA), sinir ve kası tutan (nöromüsküler) kalıtsal
hastalık grubudur. Vücutta istemli kasları uyaran ön boynuz hücrelerinde
yapısal olarak genetik hasar mevcuttur. İstemli kasr ön boynuzdan uyarı
alamayacağı için kasılamazlar kuvvetsizleşir ve erimeye (atrofi) başlarlar.
Otozomal resesif (çekinik) kalıtım özelliğine sahiptir. Yani
taşıyıcı anne ve babanın her ikisi de hasarlı geni çocuğa verir çocukta sağlam
gen mevcut olmadığından hastalık ortaya çıkar. Anne ve babanın her ikisinde de
birer hasarlı birer sağlam gen mevcut olduğundan taşıyıcı olarak hastalık
bulgusu göstermezler. Görülme sıklığı
1/6000-10000, taşıyıcı insidansı ise 1/40-60 ‘tır.
Mesane ve bağırsak
fonksiyonları gibi istemsiz durumlarla ilgili kaslarda hastalık görülmez.
Görme, işitme duyuları ve zeka normaldir
Hastalığın başlama yaşı,
klinik seyri, kas biyopsisi ve EMG (elektromyelografi) bulgularına göre
hastalık dört gruba ayrılır.
1. Tip I SMA (Akut form ) (İnfantil form) (Werdnig-Hoffmann)
2. Tip II SMA (Ara form) (İntermediate form)
3. Tip III SMA (Hafif form ) (Kugelberg-Welander)
4.Tip IV olarak (Erişkin form)
Çoğunlukla spinal
müsküler atrofinin moleküler düzeyde teşhis edilmesi SMN1 (telomerik survival motor nöron geni)
genindeki homozigot ekzon 7 ve 8 delesyonlarının gösterilmesiyle olur.
Çocukluk çağı SMA’ların ( Tip I, Tip II, Tip III SMA) %98
oranında, yetişkin tip SMA’da Tip IV ise
%70 oranında otozomal resesif kalıtım görülmektedir. Belirtilen bu oranlar dışında
kalan %2’lik ve %30’luk hasta gruplarında farklı genlerin etkisiyle ortaya çıkan
otozomal dominant ve X’e bağlı resesif kalıtım söz konusudur. Bu tiplerin
kliniği klasik SMA kliniğinden farklıdır. X’e bağlı tipinde ilgili gen bölgesi içinde
CAG trinükleotit tekrar sayısı ile hastalık şiddeti arasında korelasyon olduğu
bilinmektedir.
SMN (Survival motor nöron) Geni: Hastaların %95’ünde SMN
geninde delesyon görülmesi, hastalıktan sorumlu olan genin SMN olduğunu
düşündürmektedir. SMN 20 kb’lık 9 ekzon’luk
bir gendir. 294 amino asitlik 38 kDa’luk bir proteini kodlamaktadır. SMN
geninin telomerik (SMN 1) ve sentromerik (SMN2) kopyaları bulunmaktadır.
Birbirlerine yüksek derecede (%99) homoloji gösteren bu kopya genler arasında
beş nükleotidlik fark mevcuttur. SMN1 ve SMN2 aynı proteini kodlamasına rağmen
SMN1 de görülen mutasyonlar SMA ile doğrudan ilişkilidir. SMN2 tarafından
kodlanan protein eksik ve aktif formdadır. Bundan dolayı SMA fenotipi üzerine
SMN2 geninin etkisi vardır.
SMN2 geninin homozigot delesyonunun olduğu
durumlarda SMA ile ilgili klinik (İnfantil Motor Nöron hastalığı dışında) bir
sonuç ortaya çıkmamaktadır. SMN1 exon 7 ve 8 veya yalnızca exon 7’nin homozigot
yokluğu (delesyonu) SMA hastalarının %94’ünde görülmektedir. Bunlarla birlikte
SMA’ya neden olan SMN1 homozigot mutasyon çeşitleri SMA tiplerinde farklılıklar
göstermektedir. Herbirinde farklı tip mutasyonlar söz konusu olabilir. SMA fenotipi göstermeyen (hastalık bulgusu
olmayan) fakat homozigot ekzon 7 ve 8 delesyonuna sahip bazı bireyler de tespit
edilmiştir. Bu bireylerde SMN1 geni homozigot ekzon 7 ve 8 yokluğunu telafi
eden genetik faktörlerin olabileceği düşünülmektedir.
SMN2 geni, p44 gen H4F5 geni, NAIP genlerinin mutasyonsuz
olmaları hastalığın şiddetini hafifletir. Bu genler tek başlarına SMA’yı ortaya
çıkarmaz. Özellikle son zamanlarda yapılan gen testleri SMN2 gen durumunu
açıklayarak klinik açıdan klinisyenleri desteklemektedir.
Spinal
Musküler Atrofi (SMA)
·
Survival Motor Neuron (SMN) iliskili
o
Artrogripozisle giden konjenital SMA
o
Werdnig-Hoffmann (Tip I)
o
Kugelberg-Welander (Tip II-III)
o
Geç baslangıçlı SMA (Tip IV)
AŞAĞIDAKİ SMA TİPLERİ ÇOK NADİRDİR. ANCAK SMN
GENİ ÜZERİNDE MUTASYON BULUNAMADIĞINDA AKLA GELEBİLİR.
·
X’e bağlı SMA
o
Bulbo-Spinal Muskuler Atrofi (Kennedy Sendromu);
Xq12
o
Artrogripozisle giden infantil
o
X’e bağlı Distal SMA; Xq13.1-21
·
Proksimal SMA
o
Kontrakturlu benign konjenital
o
Jinekomastili Bulbo-SMA
o
Bacakları tutan nonprogressif konjenital
o
Herediter Motor Duysal Proksimal
Noropati
·
Distal
SMA
o
Distal
Herediter Motor Noropatiler
o
Herediter
Distal Ulnar-Median Muskuler Atrofi
o
Diyafragma
Paralizili Distal İnfantil SMA (SMARD1)
o
Distal
SMA 4
o
Bacaklarda
belirgin HMN
o
Distal
SMA (Cocukluk baslangıclı)
·
Diğer
SMA
o
Spinal
Muskuler Atrofi 2 (SMA2)
o
Konjenital
kemik kırıklarıyla giden SMA
o
Pontoserebellar
Hipoplazi ile giden SMA (PCH1)
o
Mitokondriyal
SMA
o
Skapuloperoneal
Sendromlar
SMA tedavisi olmayan kalıtsal bir hastalıktır. Bozuk geni tamir edemeyiz. Ancak bu genin doğacak çocuğumuza geçmesini önleyebiliriz. Öncelikle anne babanın taşıdığı mutasyon MLPA ve dizi analizi yöntemleriyle saptanır. Ardından izlenecek 1. yolda aile normal yolla gebe kalır prenatal tanı (amniyosentez vb) ile bebeğin hasta olup olmadığı anlaşılır. Hasta ise gebelik sonlandırılır. 2. yolda tüp bebek yöntemi ile bebeğin ilk hali olan embriyolar annenin yumurtası babanın spermi birleştirilerek elde edilir. Embriyolar 3-5 günde çok hücreli hale geldiklerinde birer hücre genetik test yapılmak üzere alınarak incelenir. Sağlıklı olan embriyo anne rahmine yerleştirilir. Gebeliğin ileriki haftalarında kontrol amaçlı prenatal tanı yine de önerilebilinir. Buradan anlıyoruz ki plansız gebelik hiçbir şekilde önerilmemektedir. Gebelik öncesi mutlaka tıbbi genetik uzmanı ile görüşülmelidir.
SMA TEDAVİSİ:
Nusinersen, SMN'nin ekzon 7'sinde aminoasit üretimini arttırır. Nöron fonksiyon ve sayısında arttırmayı hedefleyen yeni tedavi yöntemi yüz güldürücüdür.
Hastalarda klinik açıdan tipler arasında geçiş sağlar. Tip 1 olan hastanın
kliniğinin düzelerek tip 2 hastası haline getirdiği yayınlarda bildirilmiştir. Belirli aralıklarla uygulanması gerekir. Ülkemizde de rutinde uygulamaya geçmiştir.
