Prematür Ovarian Yetmezlik, Erken Menopoz

Prematür Ovarian Yetmezlik (Erken Menopoz)

    Genetik nedenlerin ağırlıklı olduğu bir durumdur. Prematür ovarian yetmezliklere (POF, POY) en sık sebep olan genetik neden Turner sendromudur. X kromozomunun bir eksik olması durumudur. Tüm vücut hücrelerinde eksik olabileceği gibi mozaik olarak yani kısmi eksiklikler de söz konusu olabilir. Klasik tip turner sendromunda genellikle folikül rezervi görülmediğinden doğurganlık hiçbir şekilde söz konusu olmaz. Mozaik turner sendromlu hastalarda foliküler kayıp doğum öncesi dönemde gerçekleşmeye başlar bu kişiler adet görüp çocuk sahibi de olabilirler ancak erken yaşta foliküler yetersizlikten dolayı doğurganlık ortadan kalkabilir, erken menopoza girebilirler. Mozaik turner sendromunda prematüre ovarian yetmezlik insidansı yükselmiştir. Menstruel düzenleri normal ancak düşük kan AMH seviyelerine sahip olabilirler. Mozaik turner yüzdesi ve fenotipi çok değişken bir durumdur. Hiçbir bulgu göstermeyebilir. Mozaik turnerdaki en kritik durum mozaik turner olan annenin gonadlarındaki X kromozom eksikliği riski nedeniyle klasik tip turner sendromlu çocuk dünyaya getirme riskidir. X kromozomunu tutan delesyonlar, inversiyonlar, duplikasyonlar, translokasyonlar da prematüre ovarian yetmezlik nedeni olabilir. X kromozomunda lokalize olan DIAPH2 geni, XPNPEP2 geni, DACH2 geni, POF1B geni ve CHM geni ovarian yetmezlikler açısından kritik bölgelerdir. 

Erken Menopoz

    POY’a neden olan 2. Sıradaki genetik neden FMR1 geni mutasyonu ile oluşan Fragile X sendromudur. Bu sendromda FMR1 geni 5’ ucunda CGG trinükleotidlerinin tekrarı sayısal olarak artmıştır. 200’ün üzerindeki tekrarlarda frajil X sendromu görülür Hastalık mental retardasyonla seyreder. 60-199 arası trinükleotid tekrarı olan kişilerde klinik olarak tam fragile X mental retardasyon tablosu görülmez ve bu duruma premutasyon adı verilir. Kadınlarda genellikle taşıyıcılık şeklinde görülen bir durum olup taşıyıcı kadınların erkek çocuklarına %50 oranında hastalık şeklinde aktarılır. Frajil X sendromu mutasyonunu ya da premutasyonunu taşıyan kadınlarda POY görülme sıklığı artmıştır. Özellikle POY başlangıcı ile başvuran ve gebelik isteyen kadınlar bu sendrom açısından araştırılmalılardır ki olası gebelikte hasta bir bebek dünyaya gelmesin. Premutasyon taşıyıcılarında %20 oranında POY ile karşılaşılırken, POY ile başvuran olguların %2-15’inde premutasyon taşıyıcılığı saptanmıştır. 

      POY’a neden olan bir diğer genetik neden Galaktozemi hastalığı ya da taşıyıcılığıdır. Bu durum galaktoz 1 fosfat üridil transferaz geninin (GALT) mutasyonuna bağlı olarak ortaya çıkar. Otozomal resesif kalıtımlı metabolik bir hastalıktır. 

       BMP 15 geni, FOXL2 geni ATM geni, STAR geni, EIFB2 geni, POLG geni mutasyonları da prematüre ovarian yetmezliklere neden olabilmektedir.

    Tüm bu nedenlerin bir kısmında gebelik ihtimali arttırılabilirken,  bir kısmında sadece kadının erken menopoza bağlı kalp ve kemik sağlığını korumaya dayalı tedaviler uygulanabilmektedir. 

Genetik

Genetik (kalıtım bilimi) canlılardaki kalıtım ve çeşitliliği inceleyen bir bilim dalıdır. "Genetik" sözcüğünün kökeni ise Yunanca γένεσις - genesis (köken) sözcüğüne dayanır. Kalıtımın aktarım mekanizmalarını çalışan modern genetik 19. yüzyılın ortalarında Gregor Mendel ile başlamıştır. 

Genetik Kod - Çevre

     Tüm canlılar aynı türden olsalar bile birbirlerinden farklılıklar gösterirler buna çeşitlilik yani varyabilite denir. Genetik Biliminin temel amacı canlılar arasındaki bu çeşitliliği araştırmaktır. Tüm canlılar aynı zamanda birbirleriyle benzerlik de gösterirler. Her canlı atasına benzer. Genetik Bilimin ikincil görevi atalar ve döller arasındaki bu benzerlikleri araştırmaktır. Darwin canlıların çeşitliliği, Mendel ise canlıların benzerliği ile ilgilenen il bilim insanlarıdır.
Genler DNA'nın belli bölgelerine karşılık gelen kalıtım birimleridir. DNA çift zincir bir moleküldür. Bu zincir üzerindeki nükleotitlerin dizisi, canlıların genetik bilgisidir. DNA, iki zincirli bir yapıya sahiptir. Sonraki kuşağa her iki ebeveyne ait birer DNA zinciri kalıtılır. Böylelikle yavrular anne babalarına benzerler ancak anne babalarından farklılıklar da gösterirler. Genetiğin temel görevi benzerlik ve farklılıkların oluşumunun ve aktarılmasının aydınlatılmasıdır. Böylelikle birçok canlı üzerinde açıklanacak olan genetik bilgilerle hastalıkların tanısı, tedavisi, bitki ve hayvanların ıslahı, evrim ve çevreye adaptasyon gibi birçok konu açığa kavuşturulabilinecektir.

            DNA,

1.     Genetik bilgiyi içerir. (Genetik kod)
2.     Kendi kendini sentezler. (Replikasyon)
3.     Protein sentezi
DNA tüm bu üç görevi sayesinde canlıların yaşamının ve soyunun devamını farklılıkları ve benzerlikleri sağlar.
Genetik kodumuz çevreyle etkileşim halindedir. Çevreye olan tepki yine genotip kontrolündedir. Genotip canlının çevre koşullarına reaksiyon yeteneğini ifade eder. Buna “reaksiyon normu” adı verilir. 
Reaksiyon normu üzerindeki araştırmalar, aynı genotipteki farklı çevrelerde büyüyen canlılar ve farklı genotipteki aynı çevre koşullarında büyüyen canlılar arasında araştırılır.
            Genotip ve fenotip birbirinden bağımsız olmayan kavramlardır. Evrimin temelini oluşturan bu kavramlar canlılığın adaptasyonunu ve devamını sağlar.

Tıbbi Genetik Uzmanına Nasıl Ulaşırım? Tıbbi Genetik Uzmanından Randevu Alma. Genetik Test Nasıl Yaptırırım?

Tıbbi Genetik Uzmanı     

     Tıbbi Genetik Uzmanı'na yönlendirildiyseniz ya da ulaşmak istiyorsanız ilk etapta mutlaka devletin sağladığı uzmanlarla görüşmeniz sağlık güvencenizi kullanabilmeniz açısından sizin için daha faydalı olacaktır. Çünkü genetik testler maddi anlamda pahalı testlerdir. Hem gereksiz testlerden kaçınmak hem de sosyal güvencenizin sağlayacağı imkanlara ulaşabilmeniz için sağlık bakanlığına bağlı olarak çalışan Tıbbi Genetik Uzmanları'na ulaşmanız sizin için en doğru yol olacaktır. Bunun için https://www.mhrs.gov.tr adresinden giriş yapabilirsiniz ya da telefonla 182'yi arayarak merkezi randevu sisteminden kendinize en yakın Tıbbi Genetik Uzmanından randevu alabilirsiniz. 

     Hekiminize giderken yanınıza şimdiye kadar yapılmış olan tetkiklerinizi almayı unutmayınız. Gebelikle ilgili bir başvuru söz konusu ise randevunuza eşinizle birlikte gitmekte fayda var. Her iki eşten istenecek tetkik ya da muayene söz konusu olabilir. Genetik, tüm aileyi etkileyen bir bilim olduğu için hekiminiz gerek gördüğü durumlarda ailenin diğer fertlerini görmek isteyebilir. 

COVİD19, Coronavirüs, Genetik Testi, Real Time PCR

    Corona virüs pandemisi multidisipliner çalışmayı gerektiren tıbbi bir acildir. Tüm yoğun bakım üniteleri, yataklı servisler, radyolojik görüntüleme, laboratuvarlar ortak bir payda içinde hastalara hizmet vermek durumundadırlar. Bu disiplinlerin bir kolu virüsün kişideki varlığının direkt ya da dolaylı yollarla tespit eden laboratuvar testleridir. Bu testler, dolaylı yollardan vücudumuzun virüse karşı ürettiği antikorların saptanması şeklinde olabileceği gibi, direkt olarak virüse ait antijen ya da genetik materyalin tespiti ile de mümkündür. COVID19 için en çok uygulanan testler virüsün RNA'sının tespiti için yapılan genetik testlerdir. Real Time PCR yöntemi ile COVID19'a ait RNA'nın değişmeyen sabit bölgeleri floresan ışıklı boyalarla görünür hale getirilir. Bu işlem COVID19'a ait bu bölgelerin anahtar-kilit sistemi ile tespit edilip qPCR dediğimiz revers transkripsiyon ile çoğaltılması temeline dayanır. Virüse ait bölgeler çoğaltıldıkça floresan ışımaları kapiller elektroforez ile okunur hale gelir. Real time PCR tabanlı çeşitli programlarla bu ifadeler yorumlanabilir istatistiki ve logaritmik birimler halini alır. Biz eğer COVID19'a ait RNA bölgelerini hata payı en az olacak şekilde görebiliyor isek çalışılan numune COVID19 açısından Pozitif'tir. Diğer bir ifadeyle numunenin ait olduğu kişide COVID19 saptanmıştır. Virüsün tutunup çoğaldığı bölgeler solunum yolları olduğundan test; orofarinks, nazofarinks, bronkoalveolar lavaj ve balgam gibi solunum yolu örneklerinden çalışılır. Klinik açıdan hasta COVID19 ile uyumluysa test sonucunun pozitif çıkması beklenir. Ancak testin sensitivitesinin hassas, virüs yüküne bağlı olması ve hastalığın seyri boyunca farklı dokularda yer alma eğiliminin olması nedeniyle sonuç negatif çıkabilir. Bu durumda hasta yakından takip edilerek testin belli aralıklarla tekrarlanması gerekir. Hastaya bu süre içinde COVID19 pozitif olarak davranmak gerekir. Aşağıda RT-PCR ile elde ettiğimiz COVID19 pozitif ve negatif test sonuçları yer almaktadır. Yeşil ile ifade edilen eğri insan epitel hücrelerine ait genetik bölgeyi turuncu ve mavi ile ifade edilen eğriler ise COVİD19'u temsil eden RNA bölgelerini ifade etmektedir. 

COVID19 NEGATİF

COVID19 POZİTİF

HIV Enfeksiyonunda Genetik, AIDS

HIV (Human Immunodeficiency Virus / İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü), AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome, Sonradan Edinilen Bağışıklık Sistemi Yetersizliği Sendromu) 'e yol açan virüstür.

HIV

     HIV, CD4 ligandı olan hücrelere girerek çoğalır ve hücreye zarar verir. CD4 ligandı olan hücreler insanlarda yardımcı T lenfositlerdir (Th: Thelper). Bu hücreler bağışıklık sisteminde hücresel immünitede görevlidirler. Dolayısıyla HIV enfeksiyonu Th hücreleri yok ederek bağışıklık sistemini çökertir, diğer tüm enfeksiyonlara kişiyi açık hale getirir, AIDS dediğimiz klinik ile hastayı ölüme kadar götürebilir. Kan ve cinsel yolla bulaş olur. Virüsün bulaştığı kişi ya taşıyıcı olarak hayatına bulgu olmadan devam edebilir ancak bulaştırıcıdır ya da hastalığı ortaya çıkarabilir. Kullanılan ilaçlar HIV'in üremek için ihtiyaç duyduğu enzimlere saldırır. Revers transkriptaz ve proteaz, ilaçlar tarafından durdurulur. Yeni bir tedavi olanağı ise füzyon engelleyicilerdir. HIV'in hücrelere girmesine engel olur.
     Milyonlarca insan her yıl HIV’e maruz kalmaktadır, ancak hepsi virüsü almaz, bu da HIV-1 alımında konak genetiğinin potansiyel bir rolü olduğunu gösterir.
HIV alımının polijenik ve kalıtsal olduğunu ispatlayan birçok çalışma mevcuttur. Yapılan çalışmalarda kalıtsallık oranının %28-42 olduğu ve EFHC14 geninin HIV edinimi için yeni bir duyarlılık geni olarak tanımladı. Ayrıca HIV edinimi için duyarlılık varyantlarının T hücrelerinde değil, aynı zamanda striatal ve hipokampal nöronlarda eksprese edilen genler için de önemli ölçüde eksprese olduğu gözlemlenmiştir. HIV edinimi için genetik riskin CXCL17 geni ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir.
     HIV ile enfekte olunduktan sonra virüsün vücuttaki davranışı yine bireyin genetik yapısıyla ilişkilidir. CNOT1, CNO10, CNOT11 genlerinin farelerde hasara uğratılmasıyla virüsün hücre içine girişinin ve çoğalmasının önüne geçildiği dolayısıyla Th hücrelerin korunduğuna yönelik çalışmalar mevcuttur.
     Ayrıca IRF7 geninin HIV alımından korunmaya katkıda bulunduğu ispatlanmıştır. Tüm burada geçen ya da geçmeyen genetik farklılıklar, tedavide, aşı gelişiminde rol alan oldukça önemli değişiklikler ve yolaklardır.

     Virüs tek sarmallı RNA’ya sahiptir. RNA ‘yı çevreleyen p24 proteinden oluşan kapsit ve dışında zarftan oluşur. Zarfta antijenik yapyı oluşturan glikoproteinler bulunur.Virüsün glikoproteinleri aşağıdaki gibidir:• gp160: Proteaz enzimi ile alt üniteleri olan gp120 ve gp41'e bölünür.• gp41: HIV'in hücreye girmesini sağlar.• gp120: HIV'in DNA'ya tutunmasını sağlar.• LEDGF: HIV'in replikasyonunu sağlar.

Mitokondri Enjeksiyonu, Tüp Bebek

     Mitokondri, hücre içinde yer alan hücrenin oksijenlenmesini sağlayan solunumdan sorumlu bir organeldir. Kendine ait genetik materyali vardır. Mitokondriye ait mitokondriyal DNA anneden kalıtılır. 

      Hücrenin büyüklüğüne göre sahip olduğu mitokondri miktarı da değişir. Kadın üreme hücresi olan yumurtada mitokondri miktarı diğer büyüklüğü nedeniyle diğer hücrelerimize göre daha fazla sayıdadır. Spermde ise hareket kabiliyeti nedeniyle solunum yani enerji ihtiyacı fazla olduğundan mitokondriler kuyruk bölgesinde toplanmıştır. Spermin baş kısmı yumurtaya girip döllenme başladığında spermin kuyruğu yumurta dışında kalarak kaybedilir. Dolayısıyla çocuğa babadan mitokondri ve mitokondriyal DNA geçişi olmaz. 

     Mitokondri miktarı yaşla birlikte yumurta hücresinde azalmaktadır. İleri anne yaşı nedeniyle kalitesiz yumurta hücresi nedeniyle gebelik elde edilememesi, başarısız tüp bebek tekrarları gibi durumlarda anne yumurtasındaki mitokondri sayısının arttırılabilirliği üzerine çalışmalar yapılmaya başlanmıştır. 

   Sadece gebelik değil, bunun dışında yaşlanmayı önleme, çeşitli hastalıkların tedavisinde mitokondri injeksiyonunun kullanılabilirliği üzerine de araştırmalar yapılmaktadır. 

Mitokondri ve Mitokondriyal DNA

      Yumurtaya sperm injeksiyonu yapıldığı sırada mitokondriler de yerleştirilir. Yerleştirilen mitokondriler annenin yumurtalığından henüz olgunlaşmamış oositlerinden alınmaktadır. Buna otolog mitokondri injeksiyonu denir. 

     Bir diğer yöntemse daha genç bir başka anne adayından alınan mitokondri injeksiyonudur. Buna allojenik mitokondri injeksiyonu adı verilir. Ancak bu durumda doğacak bebeğin 3. bir ebeveyni söz konusu olacaktır. Çünkü mitokondriler genetik materyal içeren organellerdir. Bu durum etik açıdan ve mitokondrial DNA ile kalıtılan hastalıklar açısından risk oluşturmaktadır. 

    Mitokondri injeksiyonu ülkemizde kullanılan bir yöntem değildir. Dünyada ise henüz çok az olguda uygulanmış ve sonuçları hakkında net verilerin henüz elde edilmediği bir yöntemdir. İleri anne yaşı, yumurtaların yaşlanması doğal bir süreçtir bu sürecin önüne geçmek ne kadar doğrudur, ne kadar etiktir ya da bunu ne kadar başarabiliriz gibi sorular mevcuttur. Ayrıca dünyaya yeni gelecek bir bebeğin geleceği üzerinde etki edebilecek yöntemlerin uygulanması ancak bilimsel araştırmaların kesine yakın sonuçlarıyla olmalıdır.

Likit Biyopsi, Kanser

             Kan, ayrıntılı moleküler analize duyarlı iki tip kanser türevi materyal içerir:
Sağlam tümör hücreleri (CTC'ler)  Serbest tümör DNA'sı (cfDNA; dolaşımdaki tümör DNA'sı veya ctDNA olarak da bilinir)Tümörler hacim olarak arttıkça, fagositlerin apoptotik ve nekrotik fragmanları ortadan kaldırma ve temizleme kapasitesi artar, bu da cfDNA'nın kan dolaşımına pasif olarak salınmasına yol açar. Tümörlerin kan dolaşımına geçmiş olan DNA'sının kandan analiz işlemine likit biyopsi denilmektedir. Bir diğer adıyla kandan kanser biyopsisidir. Tümör boyutuna ve vaskülaritesine bağlı olarak, dolaşımda salınan cfDNA miktarı plazmada bulunan tüm DNA'ların % 0.01 ila% 90'ı arasında değişebilir. Bu nedenle, likit biyopsiler, tümör dokusu elde etmek zorunda kalmadan tümör moleküler profillemesine invaziv olmayan bir yaklaşım sağlar. Likid biyopsi aşağıdaki nedenlerle yapılabilinir.

•    Tümör varlığı için tarama;
•    Terapi seçimi için (eşlik eden teşhis);
•    Tedaviye yanıtı ve ilaç direncini izlemek;
•   Cerrahi/rekürrens sonrası minimal rezidüel hastalığın saptanmasıCTC'lerin ve cfDNA'nın likit biyopsilerde izole edilmesiyle sağlanan moleküler analizler, kanser hastalarının ilk tanı ve tedavisinde farklı olaylarda farklı tedavi stratejilerini yönlendirmek için uygulanabilir. 

Likit Biyopsi

    Avantajlar

• Mevcut yöntemlerle belirlenemeyecek kadar küçük tümörlerin tespit edilebilmesini sağlar.
• Tümör belirteçlerinin tanımlanması için invaziv olmayan yöntemdir, biyopsi yapılamayan hastalar için bir alternatif olarak veya ilaç cevabını değerlendirmek için seçenektir.
• Muhtemelen tümör biyopsisi ve analizinden daha az maliyetlidir.
• CTC'lerin ve cfDNA'nın metastazlara neden olan mutasyonların tespitinde, intratümör heterojenliği gibi sorunları atlayarak, tümörün genomik manzarasının doğru bir görüntüsünü sağlar.
• İlaç direnci ve tümör ilerlemesini değerlendirmek için tedavi sırasında seri örnekler elde edebilinir.
• Tümör DNA'sında formaldehitle sabitlenmiş parafine gömülü (FFPE) bloklarda korunduğu doku biyopsisinin aksine, likit biyopsi ile DNA çapraz bağlanması meydana gelmez; böylece tümör DNA dizilemesini kolaylaştırır.