COVID19 Genetik Testleri

Real- Time PCR: 

    COVID-19 taraması için ilk tercih edilen test yöntemi revers transkripsiyon–polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ile viral nükleik asit tayinidir (Li et al. 2020). RNA eldesi üst solunum yolları (orofarinks ve nazofarinks) sürüntülerinden yapılabileceği gibi bronkoalveolar lavaj ve balgam gibi alt solunum yolu örnekleri de RNA eldesi için kullanılabilir. Nazofarinksten alınan örneklerin orofarinksten alınan örneklere göre iki kat daha iyi sonuç verdiği görülmüştür.(W. Wang et al. 2020) Her iki örneğin alınması durumunda, örneklerin ortak bir tüpte birleştirilmesi önerilmekte; en iyi sonucun hem alt hem de üst solunum yollarının ortak test edilmesiyle elde edileceği bilinmektedir.(Loeffelholz and Tang 2020). SARS-CoV2 RNA’sı dışkı, idrar ve kan örneklerinden de izole edilebilmiştir ancak bu örnekler solunum örneklerinden daha az güvenilirdir. Üst solunum yolu örneklerinin semptomların başlangıcından itibaren birkaç gün içinde toplanması önerilmektedir (Loeffelholz and Tang 2020). Virüsün üst solunum yollarında ilk hafta sonunda, daha ağır vakalarda alt solunum yollarında 3 ve 4. haftaların sonunda pik yaptığı bildirilmiştir. (Loeffelholz and Tang 2020) RT -PCR testinin SARS-CoV2 dışında çapraz reaksiyonla başka bir virüsü tespit etmediği bilinmektedir ve bu nedenle özgünlüğü oldukça yüksek bir testtir. Duyarlılığı için kesin bir oran verilememekle birlikte ortalama %63-78 arasında değiştiği bildirilmiştir (Zitek 2020). Viral yükün az olması ya da yer değiştirmesi, yanlış örnekleme, erken ya da geç örnek alımı, testten önce antiviral kullanımı, transport hatası, ortamda PCR inhibitörlerinin varlığı, viral genetik mutasyon gibi nedenlerle yanlış negatiflikler sık görülmektedir. Testin negatif çıkması durumunda aralıklarla tekrarlanması testin duyarlılığını arttırmak için önerilmektedir (Loeffelholz and Tang 2020)(Zitek 2020)(Fang et al. 2020)(Hong et al. 2020). Hastaların klinik bulgularının RT-PCR sonuçlarıyla birlikte değerlendirilmesi büyük öneme sahiptir. Örneğin; pandeminin başladığı şehir olan Wuhan’da yapılan 4880 vakalık bir çalışmada RT-PCR’nin tanı yüzdesinin ateş bulgusu varlığında %19 oranında yükseldiği, ayrıca ileri yaş ve erkek vakalarda testin tanısal değerinin arttığı bildirilmiştir (Liu et al. 2020). Yine Çin’de yapılan 82 vakalık klinik bir gözlemde, bilgisayarlı tomografi (BT) ile birlikte değerlendirildiğinde RT-PCR’nin duyarlılığının %79’dan %94’e yükseldiği tespit edilmiş olup bu durum akciğer tutulumunun varlığının diğer klinik bulgular gibi RT-PCR’de yanlış negatiflik oranlarını düşürdüğünü göstermektedir (He et al. 2020). RT-PCR, kısıtlılıklara rağmen COVID-19 enfeksiyonlarının doğrulanmasında uygulanan altın standart bir yöntemdir (Loeffelholz and Tang 2020). Virüse ait RNA’nın hedeflenen bölgelerinde yer alan nükleotid dizilerinin amplifikasyonunun gerçek zamanlı olarak floresan boyalarla görünür hale gelmesini sağlar (Kubista et al. 2006). Hedef bölge olarak sıklıkla S (spike) ve N (nükleokapsit) genleri ve yapısal olmayan RdRp (RNA-dependent RNA polymerase) ve ORF 1a/b (replicase open reading frame) genleri evrimsel süreçte korunmuş, eksprese olan ve çapraz reaksiyona en az giren genler oldukları için kullanılmaktadırlar (Chan et al. 2015)(Lu et al. 2020). SARS-COV2’ye ait RdRp/Hel bölgesinin tanısal değeri RdRp-P2 bölgesiyle karşılaştırıldığında duyarlılığının ve özgünlüğünün daha yüksek olduğu saptanmıştır (Chan et al. 2020). Farklı test kitlerinde çeşitli sayıda farklı gen bölgeleri kullanılmakta ve bu gen bölgelerine uygun RT-PCR protokolleri uygulanmaktadır. Örnek eldesi ve taşınmasında uluslararası viral transport mediumları kullanılabileceği gibi kite özgü viral nükleik asit tamponları da kullanılabilmektedir. Alınan örnekler tercihen 4 ℃’de ve en kısa sürede laboratuvara ulaştırılmalıdır (Hong et al. 2020). PCR sonunda değerlendirilebilir hale gelen hedef genlerin eşik döngü değerinin (Threshold cycle/ Ct) sınır değerin altında olması viral nükleik asit varlığının göstergesi olup pozitif sonuç anlamına gelmektedir. Test ortalama birkaç saat içinde sonuçlanmaktadır (Hong et al. 2020). Reaktif reaksiyon koşulları, analiz edilen gen sayısı analizin hassasiyetini etkileyebilmektedir. PCR koşullarının laboratuvar tarafından optimizasyonu önemlidir. Klinik laboratuvarın rutin çalışmada, onaylanmış negatif ve pozitif numuneleri kullanarak kalite kontrolü yapması gereklidir (H. Wang et al. 2020). Tüm bunların dışında testi yapılan patojen, bir RNA virüsüdür ve RNA, stabilitesi düşük, hücre yıkımından sonra birçok enzim tarafından kolayca yıkılabilen, kontaminasyon riski yüksek bir moleküldür. Ayrıca RNA virüslerinin mutasyona yatkınlığının yüksek oranda olduğu da bilinmektedir. Dolayısıyla; testin özgünlüğünü yüksek oranda etkileyebilecek bir diğer neden de test çalışmasının bir RNA virüsü üzerinde yapılmasıdır (H. Wang et al. 2020). Sonuç olarak; real-Time PCR, COVID19 tanısında ilk başvurulan test olmasına rağmen, yanlış negatiflik oranları nedeniyle izolasyon ve tedavi kararı verilirken tek başına değerlendirilmemelidir. Hasta multidisipliner bir yaklaşımla ele alınmalı; klinik bulgular, akciğer BT vb. diğer tüm verilerle birlikte değerlendirilmelidir (Tahamtan and Ardebili 2020). 

Dizi Analizi: 

    Virüs genomu 26-32 kb arasında değişmekte olup, 14 ORFs (open reading frames) bölgesi içermektedir ve 26 protein kodlamaktadır. Spike yüzey glikoproteini (S), zarf proteini (E), matriks proteini (M), nukleokapsid proteini (N) temel proteinleridir (H. Wang et al. 2020). Virüse ait genom bilgisinin dizilenmesi ile daha önce bilinen SARS-CoV (%79) ve MERS-CoV (%50) benzerliği ortaya konmuştur. SARS-CoV2’nin ORF1a ve S genindeki farklılıklar dışında SARS-CoV’a yüksek oranda homoloji gösterdiği görülmüştür. Filogenetik çalışmalarda değerlendirilen RNA dizisi virüsün Beta-coronavirüs ailesine ait olduğu bildirilmiştir.(Xu et al. 2020) Böylelikle virüsün kaynağı, evrimi, kullandığı mekanizmalar, bulaş yolları, tedavi gibi birçok bilgi hakkında öngörüde bulunulabilmiştir. Spike proteinini kodlayan S genindeki benzerlik ve farklılıklar virusun insan ACE2 reseptörlerine bağlanması ve insandan insana bulaşı hakkında önemli ipuçları vermiştir. SARS-CoV2’nin atasının yarasa korona virüsü HKU9-1 (%87) olduğu tespit edilmiştir.(Xu et al. 2020)(H. Wang et al. 2020) Elde edilen dizinin protein modelleme çalışmaları yapılarak S proteinin ACE2 reseptörlerine yüksek oranda afinite gösterdiği bildirilmiştir.(Xu et al. 2020) İnsandan insana bulaşma dinamikleri, bağışıklık yanıtı, viral replikasyon hızı ve virüs mutasyon hızı gibi verilerin eldesi virüs genomunun tespiti ile sağlanmıştır (Xu et al. 2020)(H. Wang et al. 2020). Yapılan başka bir çalışmada dünyanın farklı ülkelerinden elde edilen 10 adet SARS-CoV2 dizisi karşılaştırılmış; M ve N proteinlerini kodlayan dizilerde herhangi bir farklılık gözlenmemiştir. S protein dizisinde iki aminoasit varyantı, bir örnekte ise E proteininde bir adet mutasyon, ORF1ab ve ORF8 bölgelerinde ise iki olası SNP (single nükleotid polimorfizm) saptanmıştır.(Chang et al. 2020) Virüsün RNA dizisine ait benzeri çalışmalar, pandeminin seyri, hastalığın profilaksisi ve tedavisi açısından oldukça değerlidir (Chang et al. 2020). SARS-CoV2’nin genom dizilenmesi virüse karşı geliştirilebilecek aşı teknolojilerinin de önünü açmıştır. Özellikle DNA ve mRNA üzerinde diğer viral patojenlerle ilgili yapılmış aşı çalışmaları SARS-CoV2 çalışmalarının önünü açmıştır.(Prompetchara, Ketloy, and Palaga 2020) ACE-Fc proteinin dizisinin tedavi için yapılacak çalışmalarda aday gen olduğu bildirilmiştir (Prompetchara et al. 2020) (Schweickert et al. 2009)(Kruse 2020).

DÜNYA PANDEMİ YAŞIYOR

Prematür Ovarian Yetmezlik, Erken Menopoz

Prematür Ovarian Yetmezlik (Erken Menopoz)

    Genetik nedenlerin ağırlıklı olduğu bir durumdur. Prematür ovarian yetmezliklere (POF, POY) en sık sebep olan genetik neden Turner sendromudur. X kromozomunun bir eksik olması durumudur. Tüm vücut hücrelerinde eksik olabileceği gibi mozaik olarak yani kısmi eksiklikler de söz konusu olabilir. Klasik tip turner sendromunda genellikle folikül rezervi görülmediğinden doğurganlık hiçbir şekilde söz konusu olmaz. Mozaik turner sendromlu hastalarda foliküler kayıp doğum öncesi dönemde gerçekleşmeye başlar bu kişiler adet görüp çocuk sahibi de olabilirler ancak erken yaşta foliküler yetersizlikten dolayı doğurganlık ortadan kalkabilir, erken menopoza girebilirler. Mozaik turner sendromunda prematüre ovarian yetmezlik insidansı yükselmiştir. Menstruel düzenleri normal ancak düşük kan AMH seviyelerine sahip olabilirler. Mozaik turner yüzdesi ve fenotipi çok değişken bir durumdur. Hiçbir bulgu göstermeyebilir. Mozaik turnerdaki en kritik durum mozaik turner olan annenin gonadlarındaki X kromozom eksikliği riski nedeniyle klasik tip turner sendromlu çocuk dünyaya getirme riskidir. X kromozomunu tutan delesyonlar, inversiyonlar, duplikasyonlar, translokasyonlar da prematüre ovarian yetmezlik nedeni olabilir. X kromozomunda lokalize olan DIAPH2 geni, XPNPEP2 geni, DACH2 geni, POF1B geni ve CHM geni ovarian yetmezlikler açısından kritik bölgelerdir. 

Erken Menopoz

    POY’a neden olan 2. Sıradaki genetik neden FMR1 geni mutasyonu ile oluşan Fragile X sendromudur. Bu sendromda FMR1 geni 5’ ucunda CGG trinükleotidlerinin tekrarı sayısal olarak artmıştır. 200’ün üzerindeki tekrarlarda frajil X sendromu görülür Hastalık mental retardasyonla seyreder. 60-199 arası trinükleotid tekrarı olan kişilerde klinik olarak tam fragile X mental retardasyon tablosu görülmez ve bu duruma premutasyon adı verilir. Kadınlarda genellikle taşıyıcılık şeklinde görülen bir durum olup taşıyıcı kadınların erkek çocuklarına %50 oranında hastalık şeklinde aktarılır. Frajil X sendromu mutasyonunu ya da premutasyonunu taşıyan kadınlarda POY görülme sıklığı artmıştır. Özellikle POY başlangıcı ile başvuran ve gebelik isteyen kadınlar bu sendrom açısından araştırılmalılardır ki olası gebelikte hasta bir bebek dünyaya gelmesin. Premutasyon taşıyıcılarında %20 oranında POY ile karşılaşılırken, POY ile başvuran olguların %2-15’inde premutasyon taşıyıcılığı saptanmıştır. 

      POY’a neden olan bir diğer genetik neden Galaktozemi hastalığı ya da taşıyıcılığıdır. Bu durum galaktoz 1 fosfat üridil transferaz geninin (GALT) mutasyonuna bağlı olarak ortaya çıkar. Otozomal resesif kalıtımlı metabolik bir hastalıktır. 

       BMP 15 geni, FOXL2 geni ATM geni, STAR geni, EIFB2 geni, POLG geni mutasyonları da prematüre ovarian yetmezliklere neden olabilmektedir.

    Tüm bu nedenlerin bir kısmında gebelik ihtimali arttırılabilirken,  bir kısmında sadece kadının erken menopoza bağlı kalp ve kemik sağlığını korumaya dayalı tedaviler uygulanabilmektedir. 

Genetik

Genetik (kalıtım bilimi) canlılardaki kalıtım ve çeşitliliği inceleyen bir bilim dalıdır. "Genetik" sözcüğünün kökeni ise Yunanca γένεσις - genesis (köken) sözcüğüne dayanır. Kalıtımın aktarım mekanizmalarını çalışan modern genetik 19. yüzyılın ortalarında Gregor Mendel ile başlamıştır. 

Genetik Kod - Çevre

     Tüm canlılar aynı türden olsalar bile birbirlerinden farklılıklar gösterirler buna çeşitlilik yani varyabilite denir. Genetik Biliminin temel amacı canlılar arasındaki bu çeşitliliği araştırmaktır. Tüm canlılar aynı zamanda birbirleriyle benzerlik de gösterirler. Her canlı atasına benzer. Genetik Bilimin ikincil görevi atalar ve döller arasındaki bu benzerlikleri araştırmaktır. Darwin canlıların çeşitliliği, Mendel ise canlıların benzerliği ile ilgilenen il bilim insanlarıdır.
Genler DNA'nın belli bölgelerine karşılık gelen kalıtım birimleridir. DNA çift zincir bir moleküldür. Bu zincir üzerindeki nükleotitlerin dizisi, canlıların genetik bilgisidir. DNA, iki zincirli bir yapıya sahiptir. Sonraki kuşağa her iki ebeveyne ait birer DNA zinciri kalıtılır. Böylelikle yavrular anne babalarına benzerler ancak anne babalarından farklılıklar da gösterirler. Genetiğin temel görevi benzerlik ve farklılıkların oluşumunun ve aktarılmasının aydınlatılmasıdır. Böylelikle birçok canlı üzerinde açıklanacak olan genetik bilgilerle hastalıkların tanısı, tedavisi, bitki ve hayvanların ıslahı, evrim ve çevreye adaptasyon gibi birçok konu açığa kavuşturulabilinecektir.

            DNA,

1.     Genetik bilgiyi içerir. (Genetik kod)
2.     Kendi kendini sentezler. (Replikasyon)
3.     Protein sentezi
DNA tüm bu üç görevi sayesinde canlıların yaşamının ve soyunun devamını farklılıkları ve benzerlikleri sağlar.
Genetik kodumuz çevreyle etkileşim halindedir. Çevreye olan tepki yine genotip kontrolündedir. Genotip canlının çevre koşullarına reaksiyon yeteneğini ifade eder. Buna “reaksiyon normu” adı verilir. 
Reaksiyon normu üzerindeki araştırmalar, aynı genotipteki farklı çevrelerde büyüyen canlılar ve farklı genotipteki aynı çevre koşullarında büyüyen canlılar arasında araştırılır.
            Genotip ve fenotip birbirinden bağımsız olmayan kavramlardır. Evrimin temelini oluşturan bu kavramlar canlılığın adaptasyonunu ve devamını sağlar.

Tıbbi Genetik Uzmanına Nasıl Ulaşırım? Tıbbi Genetik Uzmanından Randevu Alma. Genetik Test Nasıl Yaptırırım?

Tıbbi Genetik Uzmanı     

     Tıbbi Genetik Uzmanı'na yönlendirildiyseniz ya da ulaşmak istiyorsanız ilk etapta mutlaka devletin sağladığı uzmanlarla görüşmeniz sağlık güvencenizi kullanabilmeniz açısından sizin için daha faydalı olacaktır. Çünkü genetik testler maddi anlamda pahalı testlerdir. Hem gereksiz testlerden kaçınmak hem de sosyal güvencenizin sağlayacağı imkanlara ulaşabilmeniz için sağlık bakanlığına bağlı olarak çalışan Tıbbi Genetik Uzmanları'na ulaşmanız sizin için en doğru yol olacaktır. Bunun için https://www.mhrs.gov.tr adresinden giriş yapabilirsiniz ya da telefonla 182'yi arayarak merkezi randevu sisteminden kendinize en yakın Tıbbi Genetik Uzmanından randevu alabilirsiniz. 

     Hekiminize giderken yanınıza şimdiye kadar yapılmış olan tetkiklerinizi almayı unutmayınız. Gebelikle ilgili bir başvuru söz konusu ise randevunuza eşinizle birlikte gitmekte fayda var. Her iki eşten istenecek tetkik ya da muayene söz konusu olabilir. Genetik, tüm aileyi etkileyen bir bilim olduğu için hekiminiz gerek gördüğü durumlarda ailenin diğer fertlerini görmek isteyebilir. 

COVİD19, Coronavirüs, Genetik Testi, Real Time PCR

    Corona virüs pandemisi multidisipliner çalışmayı gerektiren tıbbi bir acildir. Tüm yoğun bakım üniteleri, yataklı servisler, radyolojik görüntüleme, laboratuvarlar ortak bir payda içinde hastalara hizmet vermek durumundadırlar. Bu disiplinlerin bir kolu virüsün kişideki varlığının direkt ya da dolaylı yollarla tespit eden laboratuvar testleridir. Bu testler, dolaylı yollardan vücudumuzun virüse karşı ürettiği antikorların saptanması şeklinde olabileceği gibi, direkt olarak virüse ait antijen ya da genetik materyalin tespiti ile de mümkündür. COVID19 için en çok uygulanan testler virüsün RNA'sının tespiti için yapılan genetik testlerdir. Real Time PCR yöntemi ile COVID19'a ait RNA'nın değişmeyen sabit bölgeleri floresan ışıklı boyalarla görünür hale getirilir. Bu işlem COVID19'a ait bu bölgelerin anahtar-kilit sistemi ile tespit edilip qPCR dediğimiz revers transkripsiyon ile çoğaltılması temeline dayanır. Virüse ait bölgeler çoğaltıldıkça floresan ışımaları kapiller elektroforez ile okunur hale gelir. Real time PCR tabanlı çeşitli programlarla bu ifadeler yorumlanabilir istatistiki ve logaritmik birimler halini alır. Biz eğer COVID19'a ait RNA bölgelerini hata payı en az olacak şekilde görebiliyor isek çalışılan numune COVID19 açısından Pozitif'tir. Diğer bir ifadeyle numunenin ait olduğu kişide COVID19 saptanmıştır. Virüsün tutunup çoğaldığı bölgeler solunum yolları olduğundan test; orofarinks, nazofarinks, bronkoalveolar lavaj ve balgam gibi solunum yolu örneklerinden çalışılır. Klinik açıdan hasta COVID19 ile uyumluysa test sonucunun pozitif çıkması beklenir. Ancak testin sensitivitesinin hassas, virüs yüküne bağlı olması ve hastalığın seyri boyunca farklı dokularda yer alma eğiliminin olması nedeniyle sonuç negatif çıkabilir. Bu durumda hasta yakından takip edilerek testin belli aralıklarla tekrarlanması gerekir. Hastaya bu süre içinde COVID19 pozitif olarak davranmak gerekir. Aşağıda RT-PCR ile elde ettiğimiz COVID19 pozitif ve negatif test sonuçları yer almaktadır. Yeşil ile ifade edilen eğri insan epitel hücrelerine ait genetik bölgeyi turuncu ve mavi ile ifade edilen eğriler ise COVİD19'u temsil eden RNA bölgelerini ifade etmektedir. 

COVID19 NEGATİF

COVID19 POZİTİF

HIV Enfeksiyonunda Genetik, AIDS

HIV (Human Immunodeficiency Virus / İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü), AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome, Sonradan Edinilen Bağışıklık Sistemi Yetersizliği Sendromu) 'e yol açan virüstür.

HIV

     HIV, CD4 ligandı olan hücrelere girerek çoğalır ve hücreye zarar verir. CD4 ligandı olan hücreler insanlarda yardımcı T lenfositlerdir (Th: Thelper). Bu hücreler bağışıklık sisteminde hücresel immünitede görevlidirler. Dolayısıyla HIV enfeksiyonu Th hücreleri yok ederek bağışıklık sistemini çökertir, diğer tüm enfeksiyonlara kişiyi açık hale getirir, AIDS dediğimiz klinik ile hastayı ölüme kadar götürebilir. Kan ve cinsel yolla bulaş olur. Virüsün bulaştığı kişi ya taşıyıcı olarak hayatına bulgu olmadan devam edebilir ancak bulaştırıcıdır ya da hastalığı ortaya çıkarabilir. Kullanılan ilaçlar HIV'in üremek için ihtiyaç duyduğu enzimlere saldırır. Revers transkriptaz ve proteaz, ilaçlar tarafından durdurulur. Yeni bir tedavi olanağı ise füzyon engelleyicilerdir. HIV'in hücrelere girmesine engel olur.
     Milyonlarca insan her yıl HIV’e maruz kalmaktadır, ancak hepsi virüsü almaz, bu da HIV-1 alımında konak genetiğinin potansiyel bir rolü olduğunu gösterir.
HIV alımının polijenik ve kalıtsal olduğunu ispatlayan birçok çalışma mevcuttur. Yapılan çalışmalarda kalıtsallık oranının %28-42 olduğu ve EFHC14 geninin HIV edinimi için yeni bir duyarlılık geni olarak tanımladı. Ayrıca HIV edinimi için duyarlılık varyantlarının T hücrelerinde değil, aynı zamanda striatal ve hipokampal nöronlarda eksprese edilen genler için de önemli ölçüde eksprese olduğu gözlemlenmiştir. HIV edinimi için genetik riskin CXCL17 geni ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir.
     HIV ile enfekte olunduktan sonra virüsün vücuttaki davranışı yine bireyin genetik yapısıyla ilişkilidir. CNOT1, CNO10, CNOT11 genlerinin farelerde hasara uğratılmasıyla virüsün hücre içine girişinin ve çoğalmasının önüne geçildiği dolayısıyla Th hücrelerin korunduğuna yönelik çalışmalar mevcuttur.
     Ayrıca IRF7 geninin HIV alımından korunmaya katkıda bulunduğu ispatlanmıştır. Tüm burada geçen ya da geçmeyen genetik farklılıklar, tedavide, aşı gelişiminde rol alan oldukça önemli değişiklikler ve yolaklardır.

     Virüs tek sarmallı RNA’ya sahiptir. RNA ‘yı çevreleyen p24 proteinden oluşan kapsit ve dışında zarftan oluşur. Zarfta antijenik yapyı oluşturan glikoproteinler bulunur.Virüsün glikoproteinleri aşağıdaki gibidir:• gp160: Proteaz enzimi ile alt üniteleri olan gp120 ve gp41'e bölünür.• gp41: HIV'in hücreye girmesini sağlar.• gp120: HIV'in DNA'ya tutunmasını sağlar.• LEDGF: HIV'in replikasyonunu sağlar.

Mitokondri Enjeksiyonu, Tüp Bebek

     Mitokondri, hücre içinde yer alan hücrenin oksijenlenmesini sağlayan solunumdan sorumlu bir organeldir. Kendine ait genetik materyali vardır. Mitokondriye ait mitokondriyal DNA anneden kalıtılır. 

      Hücrenin büyüklüğüne göre sahip olduğu mitokondri miktarı da değişir. Kadın üreme hücresi olan yumurtada mitokondri miktarı diğer büyüklüğü nedeniyle diğer hücrelerimize göre daha fazla sayıdadır. Spermde ise hareket kabiliyeti nedeniyle solunum yani enerji ihtiyacı fazla olduğundan mitokondriler kuyruk bölgesinde toplanmıştır. Spermin baş kısmı yumurtaya girip döllenme başladığında spermin kuyruğu yumurta dışında kalarak kaybedilir. Dolayısıyla çocuğa babadan mitokondri ve mitokondriyal DNA geçişi olmaz. 

     Mitokondri miktarı yaşla birlikte yumurta hücresinde azalmaktadır. İleri anne yaşı nedeniyle kalitesiz yumurta hücresi nedeniyle gebelik elde edilememesi, başarısız tüp bebek tekrarları gibi durumlarda anne yumurtasındaki mitokondri sayısının arttırılabilirliği üzerine çalışmalar yapılmaya başlanmıştır. 

   Sadece gebelik değil, bunun dışında yaşlanmayı önleme, çeşitli hastalıkların tedavisinde mitokondri injeksiyonunun kullanılabilirliği üzerine de araştırmalar yapılmaktadır. 

Mitokondri ve Mitokondriyal DNA

      Yumurtaya sperm injeksiyonu yapıldığı sırada mitokondriler de yerleştirilir. Yerleştirilen mitokondriler annenin yumurtalığından henüz olgunlaşmamış oositlerinden alınmaktadır. Buna otolog mitokondri injeksiyonu denir. 

     Bir diğer yöntemse daha genç bir başka anne adayından alınan mitokondri injeksiyonudur. Buna allojenik mitokondri injeksiyonu adı verilir. Ancak bu durumda doğacak bebeğin 3. bir ebeveyni söz konusu olacaktır. Çünkü mitokondriler genetik materyal içeren organellerdir. Bu durum etik açıdan ve mitokondrial DNA ile kalıtılan hastalıklar açısından risk oluşturmaktadır. 

    Mitokondri injeksiyonu ülkemizde kullanılan bir yöntem değildir. Dünyada ise henüz çok az olguda uygulanmış ve sonuçları hakkında net verilerin henüz elde edilmediği bir yöntemdir. İleri anne yaşı, yumurtaların yaşlanması doğal bir süreçtir bu sürecin önüne geçmek ne kadar doğrudur, ne kadar etiktir ya da bunu ne kadar başarabiliriz gibi sorular mevcuttur. Ayrıca dünyaya yeni gelecek bir bebeğin geleceği üzerinde etki edebilecek yöntemlerin uygulanması ancak bilimsel araştırmaların kesine yakın sonuçlarıyla olmalıdır.

Likit Biyopsi, Kanser

             Kan, ayrıntılı moleküler analize duyarlı iki tip kanser türevi materyal içerir:
Sağlam tümör hücreleri (CTC'ler)  Serbest tümör DNA'sı (cfDNA; dolaşımdaki tümör DNA'sı veya ctDNA olarak da bilinir)Tümörler hacim olarak arttıkça, fagositlerin apoptotik ve nekrotik fragmanları ortadan kaldırma ve temizleme kapasitesi artar, bu da cfDNA'nın kan dolaşımına pasif olarak salınmasına yol açar. Tümörlerin kan dolaşımına geçmiş olan DNA'sının kandan analiz işlemine likit biyopsi denilmektedir. Bir diğer adıyla kandan kanser biyopsisidir. Tümör boyutuna ve vaskülaritesine bağlı olarak, dolaşımda salınan cfDNA miktarı plazmada bulunan tüm DNA'ların % 0.01 ila% 90'ı arasında değişebilir. Bu nedenle, likit biyopsiler, tümör dokusu elde etmek zorunda kalmadan tümör moleküler profillemesine invaziv olmayan bir yaklaşım sağlar. Likid biyopsi aşağıdaki nedenlerle yapılabilinir.

•    Tümör varlığı için tarama;
•    Terapi seçimi için (eşlik eden teşhis);
•    Tedaviye yanıtı ve ilaç direncini izlemek;
•   Cerrahi/rekürrens sonrası minimal rezidüel hastalığın saptanmasıCTC'lerin ve cfDNA'nın likit biyopsilerde izole edilmesiyle sağlanan moleküler analizler, kanser hastalarının ilk tanı ve tedavisinde farklı olaylarda farklı tedavi stratejilerini yönlendirmek için uygulanabilir. 

Likit Biyopsi

    Avantajlar

• Mevcut yöntemlerle belirlenemeyecek kadar küçük tümörlerin tespit edilebilmesini sağlar.
• Tümör belirteçlerinin tanımlanması için invaziv olmayan yöntemdir, biyopsi yapılamayan hastalar için bir alternatif olarak veya ilaç cevabını değerlendirmek için seçenektir.
• Muhtemelen tümör biyopsisi ve analizinden daha az maliyetlidir.
• CTC'lerin ve cfDNA'nın metastazlara neden olan mutasyonların tespitinde, intratümör heterojenliği gibi sorunları atlayarak, tümörün genomik manzarasının doğru bir görüntüsünü sağlar.
• İlaç direnci ve tümör ilerlemesini değerlendirmek için tedavi sırasında seri örnekler elde edebilinir.
• Tümör DNA'sında formaldehitle sabitlenmiş parafine gömülü (FFPE) bloklarda korunduğu doku biyopsisinin aksine, likit biyopsi ile DNA çapraz bağlanması meydana gelmez; böylece tümör DNA dizilemesini kolaylaştırır.

Spermatogenezis, Oogenezis

SPERMATOGENEZİS

     Testislerde gerçekleşir. Erkek eşey ana hücresine “spermatogonium” adı verilir. Spermatogonium büyüyerek “primer spermatosit”i oluşturur. Primer spermatosit birinci mayoz bölünme ile “sekonder spermatositler”e dönüşür. Sekonder spermatositler ikinci mayoz bölünmeyi geçirerek “spermatitler”e evrilir. Spermatitler, spermiyogenez sürecinden geçerek hareket edebilen spermler haline gelir. Bu siklusa spermatogenetik siklus denir. 64 gün sürer. 

Spermatogenezis

 OOGENEZİS

     Yumurtalar dişi üreme organı olan yumurtalıklarda üretilir. Mayoz ile oluşan yavru hücreler genetik materyalden eşit pay alır ancak sitoplazmayı eşit olarak paylaşmazlar. Oosit ilk mayoz bölünme ile birinci polar cisimciği ve ikincil oositi oluşturur. İkincil oosit, ikinci mayoz sonunda bir adet ootit ve ikinci kutup cisimciği meydana gelir. Ootit daha sonra olgun yumurta hücresine farklılaşır. Spermatogenezden farklı olarak oogenezdeki iki mayoz bölünme sürekli olmaz. Birinci bölünme embriyonun yumurtalıklarında başlar. Ancak profaz I’de durur. Yıllar sonra, yumurta oluşumu başlamadan hemen önce mayoz tekrar başlar. İkinci bölünme ise döllenmeden hemen sonra tamamlanır. Yani bir kadının mayoz 2’si ancak gebelik elde ettiğinde tamamlanmış olur. 

Oogenezis

Mayoz Bölünme

     Genetik materyal miktarı yavru hücrelerde yarıya inmiş olur. Mayoz bölünmeyle haploit sayıda kromozom içeren gametler oluşur. Mayozda homolog kromozomlar çiftli yapılar (sinaps) oluşturur. Sinaps oluşturan her bir yapı bivalent adı alır. Bivalentler dört kromatitten oluşur. (tetrad, dörtlü) Her iki homolog kromozomun da kendini eşlemiş halidir. Haploit duruma gelmek için iki bölünme gerçekleşir. 

Mayoz Bölünme

MAYOZ 1-İndirgeyici Bölünme: Homolog kromozomlar birbirinden ayrılır. Tetrat olarak bilinen yapı yarıya inerek diyat (iki kromatidli) halini alır.

Profaz 1: Kromatin iplikler kısalıp kalınlaşarak kromozom haline gelir. Homolog kromozom çiftleri sinaps yaparlar. Sinaps yapan kromozomlar arasında krossing-over denen parça değişimi gerçekleşir. Krossing-over genetik çeşitlilik için çok önemlidir. 

Profazın Safhaları şu şekildedir. 

Leptonema (Leptoten) 

Zigonema (Zigoten) 

Pakinema (Pakiten): Tetrat görünür hale gelir.

Diplonema (Diploten): Krossing over gerçekleşir.

Diyakinez 

Metafaz 1: Her bir tetratın ucunda kiyazmalar görünebilir durumdadır. Kardeş olmayan kromatidleri bir arada tutar. Homolog kromozomlar rastgele kutuplara konumlanır. (kromozomların bağımsız açılımı)

Anafaz 1: Her bir tetradın yarısı ( kardeş kromatidlerin bir çifti) hücrenin kutuplarına doğru çekilir. Homolog kromozomlar ayrılmış olur. Mayoz sırasında ayrılma hataları olabilir. Ayrılmama (non-disjunction) sonucunda n-1 veya n+1 şeklinde kromozom anomalileri oluşur. Bu hatalı gamet döllendiğinde kromozomal anomaliler görülür. (örn: Down Sendromu)

Telofaz 1: Diyatların çevresinde çekirdek zarı oluşur. Kısa bir interfaz dönemine girilir. 

MAYOZ 2 -Eşitleyici Bölünme: Kardeş kromatidler birbirinden ayrılır. Diyat olarak bilinen yapı yarıya inerek monad (tek kromatidli) halini alır. Her biri monad içeren, haploit kromozom takımına sahip dört hücre oluşur. 

Profaz 2: Diyatların her biri, bir çift kardeş kromatitten oluşmuştur. 

Metafaz 2: Sentromerler ekvatoryal düzlemde dizilir. 

Anafaz 2: Diyattaki kardeş kromatidler zıt kutuplara çekilir. 

Telofaz 2: Her kutupta kardeş kromatid çiftinin bir üyesi kalır.

Sitokinez: Dört adet haploit gamet oluşur. 

Mayozun Önemi:

• Diploid hücreler haploit hal alır.
• Krossing over sayesinde gametlerde çeşitlilik sağlanır.
• En önemli çeşitlilik nedeni kromozom ve kromatidlerin ekvatoryal düzleme rastgele dizilimidir.  

Hücre Siklusu, Mitoz Bölünme

     Canlıların tüm biyolojik faaliyetlerini yürütebilmeleri için genetik materyallerinin olması gerekmektedir. Genetik materyal insanda her bir hücre içinde DNA olarak anne ve babadan alınmış bir çift iplik şeklindedir. Üreme faaliyetinin yaşamın devamı için gerekli olduğu düşünüldüğünde, DNA’mız üreyen yeni hücrelerimize taşınmak zorundadır. Kromozomlar, genetik bilginin aktarılmasında araç olarak kullanılan DNA paketleridir. Bir hücremizin içinde 46 tanedir. Kromozomların gelecek nesillere aktarımı hücre bölünmeleriyle gerçekleşir. Mitoz, kromozom sayısı ana hücre ile aynı olan iki hücre oluşturur. Mayoz, kromozom sayısını yarıya indirir. Kromozomlar sadece mitoz ve mayoz sırasında görülebilir hale gelirler. Bölünme dışında kromozomlar çekirdek içinde bir ağ oluştururlar. Kromozomların bu uzun-ince ağ haline kromatin adı verilir. Çekirdekçik, ribozom, sentriol gibi hücre elemanları, genetik işlev ile yakından ilişkilidir.  Mitokondri ve kloroplastlar kendi genetik materyallerine sahiptirler. 

Mitoz Bölünme: Vücut hücrelerimizin tamiri sırasında karşımıza çıkan bölünme şeklidir. Yeni hücreler ana hücreler ile aynıdır. Zigotun, mitotik aktivitesi gelişme ve büyümeyi sağlar.

M:Mitoz, S:Sentez, G1: 1. Büyüme, G2: 2. Büyüme, I:İnterfaz, G0: Dinlenme Fazı

Karyokinez: Çekirdek bölünmesidir. Genetik materyal iki kardeş hücreye bölünür. Kromozomlar tam olarak kendini eşler, sonra doğru biçimde ayrılır.  Sonuçta ana hücreninki ile aynı iki kardeş çekirdek oluşur.

Sitokinez: Karyokinezi izleyen sitoplazma bölünmesidir.  Sitoplazma hacmi ikiye ayrılır. Ayrı birer plazma zarı ile çevrilir.  Organeller mevcut zar yapılarından yararlanarak ya kendilerini eşlerler ya da yeniden sentezlenirler.

İnterfaz: Hücre bölünmesinin başlangıç evresidir. Mitoz bölünme için kritik biyokimyasal olaylar gerçekleşir. DNA’nın replikasyonu bu safhada görülür.

İnterfazın Evreleri:

G1 (Gap 1), S (Sentez), G2 (Gap 2), G0 (Bölünmeyen hücreler)

G2 sonunda; Hücre hacmi iki katına çıkar. DNA replike edilmiş olur. Sürekli bölünen hücrelerde G1, S, G2, M evreleri sürekli olarak birbirini takip eder. G1 sonunda hücreler ya döngüden çıkarak G0 evresine girerler. Ya da DNA sentezini başlatarak mitotik döngüye devam ederler.  G0’daki hücreler metabolik olarak aktiftir fakat çoğalmazlar. Kanser hücreleri G0’a girmekten kaçınırlar.  G0’a giren hücreler hücre döngüsüne tekrar katılmazlar. G0’daki bir hücre G1’e dönmek için yeniden uyarılabilir.

Mitoz Bölünme Safhaları

Mitozun Evreleri:

Mitoz, dinamik ve süreklilik arz eden bir olaydır. Profaz, Prometafaz, Metafaz, Anafaz, Telofaz safhalarından oluşur.

Profaz: 

En uzun safhadır. İki çift sentriol zıt kutuplara doğru hareket eder. Böylelikle sitoplazmik mikrotübüller bir araya gelir ve kutuplar arasında iğ ipliklerini oluşturur. Sentriollerin göçünden sonra çekirdek zarı kaybolur. Kromatin iplikler yoğunlaşmaya başlar. Her bir kromozom bir çift yapı olarak görünür. Bu aşamada kromozomun her bir eşine kardeş kromatid (aynı genetiğe sahiptirler) denir. 

Prometafaz ve Metafaz:

     Kromozomlar ekvatoryal düzleme hareket eder. Metafaz ise kromozomların ekvatoryal duruşudur. İğ iplikleri kromozomları hareket ettiren, sentromerler ile bir araya gelen kinetokorlara bağlıdır. Kinetokorlar kardeş kromatidleri hücrenin zıt kutuplarına çekmekten sorumludur.

Anafaz:

Mitozun en kısa evresidir. Kardeş kromatidler birbirinden zıt kutuplara doğru göç ederler. Her bir kromatid artık yavru kromozom olarak adlandırılır.

Telofaz: 

Mitozun son evresidir. Her bir kutupta iki kromozom takımı vardır. Bu evredeki en önemli olay sitokinezdir. Profazdaki olayların tersi meydana gelir. Kromozomlar çözülmeye başlar. Çekirdek zarı oluşmaya başlar. Telofazın tamamlanmasından sonra hücre tekrar interfaza geçer. İki adet yavru hücre oluşmuş olur.

Hücresel döngü üç nokta tarafından kontrol edilir:

1.     G1/S kontrol noktası

2.     G2/M kontrol noktası 

3.     M kontrol noktası

p53 geni G1/M kontrol noktasında görevi olan bir proteindir. Programlanmış hücre ölümü olan apoptoz’dan sorumludur. Kanser vakalarının büyük çoğunluğunda p53 geninde mutasyon mevcuttur. p53’e tümör baskılayıcı gen (tümor supressor gene) adı verilir.

Göz Renginin Kalıtımı

     Göz rengi multifaktöriyel kalıtım gösteren komplike bir özelliktir. Klasik kalıtım yollarını takip etmez. Göz rengi fenotipleri hem epistaz (düzenleyici genlerin varlığı) hem de eksik baskınlık (her iki özelliğin ortalamasının görülmesi) gösterir. Göz renginden sorumlu yaklaşık 16 farklı gen olmasına rağmen, çoğunlukla kromozom 15, bitişik olarak yer alan HERC2 ve OCA2 (oküler albinizm) genleri sorumludur. HERC2'deki bir intron, OCA2’deki promotor etkileşim halindedir. Temelde bu iki genin göz renginde rol aldığı düşünülse de tüm genetik ekspresyonlarda, sapma da meydana gelebilir. Bazı bireylerde, her bir gözde bir tane olmak üzere iki farklı göz rengine sahip olabilir veya tamamen pigmentasyon eksikliği, oküler albinizm görülebilir. Ayrıca, farklı ifadelerin evrimsel etkileri de önemlidir.

           Göz renginin daha karmaşık bir kalıtım modeli vardır. Çünkü göz rengi aralıkları, kahverengi, ela, yeşil, mavi, gri ve nadir durumlarda mor ve kırmızı tonlarını içerir. Kahverengi kodlayan bir alelin yeşil veya mavi üzerinde baskın olduğu ve yeşilin mavi üzerinde önceliğe sahip olduğu bilinmektedir.

 

Göz Rengi Kalıtsaldır

   Stroma ve gözün ön katmanlarındaki melanositler sitoplazmalarında melanini tutar. Vücudun geri kalanında, melanin hücrelerden salgılanır bu yüzden cilt pigmentasyonu yaşam boyunca sürekli değişir. Göz rengi ne olursa olsun, melanosit sayısı farklı değildir. Sitoplazmadaki melanin miktarı ve kalitesi gözün gözlenen rengini belirler. Işık büyük miktarda melaninden geçtiğinde, görünür ışığın çoğu emilir ve geri yansıyan az ışık kahverengi görünür. Göz rengi açıklaştıkça, daha fazla ışık yansıtan hücrelerde daha az melanin bulunur. Kırmızı ve mor gözler pigment eksikliğinden gelir. Kırmızı görünüm, gözün kan damarlarının yansımasıdır. Güçlü bir mavi renk üretmek için çok az pigment olduğunda, kırmızı yansımalar az miktarda mavi ile etkileşerek mor bir renk üretir.

    Melanozomlar olarak bilinen melanosit spesifik organellerde, melanogenez için iki melanin tipi açığa çıkarır. Biri koyu bir pigment (kahverengi-siyah) olan eumelanin, diğeri ise açık bir pigment (kırmızı-sarı) olan feomelanin’dir. 

Membranla ilişkili taşıyıcı protein okülokutanöz albinizm II (OCA2) melanin olgunlaşması için melanozomları taşır. Melanokortin 1 reseptörü (MC1R), bir melanosite üretimi eumelanin ve feomelanin arasında değiştirme talimatı verir. Bu iki protein, hücredeki melaninin kalitesini ve miktarını etkiler. Diğer çok küçük genlerin minik etkileri vardır. HERC2 ve OCA2 göz renginden sorumlu iki ana gendir.

    OCA2 için destekleyici bölge HERC2 geni içinde bulunur. HERC2'nin intronu 86, OCA2 ekspresyonunu düzenler. HERC2 fonksiyonları ile yapılan çalışmalarda, proteinin pigmentasyonla hiçbir ilgisi olmamasına rağmen delesyonlar hipopigmentasyona neden olmaktadır. Bu bölge ve onun dizisi ile ilgili tek nükleotid polimorfizmindeki (SNP) bir değişikliğin, OCA2 geninin transkripsiyonu için bağlanma alanını düzenleyerek ekspresyonunu değiştirir. SNP, rs12913832, sırasıyla kahverengiden mavi gözlere bir fenotip değişikliğine neden olur. HERC2 içindeki mutasyon durumunda, OCA2 tarafından kodlanan P proteininin ifadesi azalır ve pigmentasyondaki etkilerini etkili bir şekilde azaltır. 

    OCA2 geni ayrıca göz rengi ekspresyonu için çok sayıda bölge içerir. Gen üzerinde göz rengi için 300'den fazla SNP tanımlanmıştır, ancak sonuçlarının sınıflandırılması çok zordur. Gen, kahverengi gözler (BEY2) ve ela gözleri (BEY1) için bir ana kodlama bölgesi içerir. Diğer SNP'ler mavi ve yeşil gözlerle sonuçlanır.

    HERC2'nin rs1800407 polimorfizmin bu bazın bir C'den T'ye değişimi, kahverengi gözlerden kahverengi olmayan gözlere (genellikle mavi) bir değişikliğe neden olur. 

        OCA2 geni kahverengi gözler için aleller içeriyor olsa bile, HERC2'nin intron 86'sındaki SNP ekspresyonunu önleyecektir. Azalan ifade, eksik hakimiyeti de açıklayabilir. Daha açık kahverengi ve gri tonları, daha açık bir mavi tonu, ikisinin de tamamen baskın olmadığı iki fenotipin bir karışımını gösterir.

Daha önce belirtildiği gibi, melanogenez iki farklı tipte melanin üretir ve çok sayıda protein gerektirir. 11q14-q21 arasında bulunan TYR, melanogenez yolunu başlatır. Bu nedenle, bu proteinlerden herhangi biri doğru şekilde kodlanmazsa, eumelanin üretimi engellenerek daha açık gözler üretebilir. TYR renk kodlamasa da işlev görmeyen bir TYR, pigmentasyondan sorumlu herhangi bir başka geni maskeler.

 Sistein esansiyel bir amino asit olmamasına ve eksikliği nadiren ortaya çıkmasına rağmen, eksikliği feomelanin üretimini durdurur. Bir bebekte pigment dağılımı sırasında, sentezlendiği sistein veya metiyoninde düşük bir diyet, amino asit takviye edilene kadar çocuğun gözlerinin rengini etkileyecektir. Bu durumda, pleiotropik etkiler göz rengini değiştirir.

MC1R, yeşil göz elde etme olasılığını artıran bölgeler içerir. Bu gen, kızıl saçlı ve yeşil gözlü insanlarda yaygın ifadesi nedeniyle genellikle 'kızıl başlı gen' olarak adlandırılır. Dopakrom tautomeraz, ela ve yeşil gözler için bölgeler içerir. Açık kahverengi ve ela tonlarında bireylerde eksik hakimiyet görülür. Altın kahverengi bir iris, hem eumelanin hem de feomelaninin karışımını gösterir (sarı rengi üretir) ve ela, gölgeye bağlı olarak genellikle kahverengi ve yeşil veya mavi ve yeşilin bir karışımıdır.

     Heterokromi, ciddi bir bozukluk olarak görülmese de birçok kişiyi etkiler. Farklı renkli gözler veya iris içindeki farklı renklerle karakterizedir. Kalıtımsaldır veya hücrelerdeki somatik mutasyonlardan kaynaklanır. MC1R geni tarafından tetiklenen eumelanin / feomelanin anahtarı, bu bozukluğun bazı vakalarını açıklayabilir.

  Nüfus çalışmaları temelinde, bilim adamları mavi gözlü mutasyonun Kuzey Avrupa (İskandinav ülkeleri) halklarından kaynaklandığını düşünüyor. Mavi, çoğunlukla Avrupa'dan gelen insanlarla sınırlıdır. Yeşil gözler, muhtemelen genom içindeki kodlama eksikliğinden dolayı, nüfusun en düşük miktarına (bozukluklar hariç) nüfuz eder. Daha birçok gen, kahverengi ve maviyi diğer göz renklerinden daha fazla etkiler. Ayrıca, bir alel kahverengiyi kodlarsa, kritik bir genin kapatıldığı durumlar dışında, bireyin kahverengi gözleri olacaktır. Yeşil gözler maviden daha fazla pigment gerektirir ve kahverengiden çok daha az değildir ve ela tonları (mavi veya yeşil ile kahverengi) daha çok yönlü olduğundan, ela hala yeşilden daha popülerdir.

Tek Gen Hastalıklarında Kalıtım

     Tek gen hastalıkları, Mendel kurallarına göre kuşaklar boyu kalıtılan hastalıklardır. Tek bir gen üzerindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkarlar. Otozomal ve X’e bağlı kalıtım göstermektedir. Hastalığın aynı genotipi taşıyan tüm hasta bireylerde benzer şekilde ve şiddette olması beklenmektedir. Ancak aynı mutasyona sahip bireylerin tamamında hastalığın görülmeme durumu (eksik penetrans) ya da fenotipin ciddiyetinin bireyler arasında değişken olması (değişken penetrans), bir gen/ bir fenotip kavramını bozar. Fenotipin ortaya çıkmasında modifiye edici genlerin etkisi, epigenetik değişiklikler, çevresel faktörler önemli rol oynamaktadır. Fenotipi modifiye eden genler; hastalıktan sorumlu geni kompanse eder ya da sorumlu genin fonksiyonel olduğu yolaklarla etkileşir. Böylelikle hastalığın seyri değişebilmektedir.

     Genomumuzda yaklaık 20000 civarında gen bulunmaktadır. Tek gen hastalıkları bu genlerin herhangi birinde meydana gelen değişiklik sonucu ortaya çıkar. Bu hastalıkların sayıları 5000’in üzerindedir. Toplumun %1’ini etkiler. Sorumlu olan genin otozomal ya da cinsiyet kromozomlarında yer almasına göre, dominant (baskın) ya da resesif (çekinik) olarak gruplandırılır.

Otozomal Dominant Hastalıklar:

     Heterozigot durumdayken bulgu veren hastalıklardır. Gen çiftinin anneden ya da babadan gelen bir allelinde mutasyon olması hastalığın ortaya çıkmasında yeterlidir. Cinsiyet ayrımı yoktur. Aile ağacında vertikal geçiş söz konusudur. Etkilenmiş birey hastalığı %50 oranında çocuklarına geçirir. Klinik bulgular kişiler arasında farklılık gösterir. Buna “ekspresivite değişikliği” denir. Ekspresivite sıfıra inerse “nonpenetrasyon” dediğimiz durum ortaya çıkar. Mutasyon olduğu halde kişide hastalık bulgusu olmaz ancak mutasyonu çocuklarına geçirebilir. Buna da “kuşak atlama” denir. Kodiminans tanımı ise iki özelliğin heterozigot durumda aynı anda ekspresivite göstermesidir. Her iki mutant allelin bir arada olması hastalığın şiddetini arttırır.

Otozomal Dominant Kalıtım

Otozomal Resesif Hastalıklar:

      Homozigot mutasyonlarda bulgu ortaya çıkar. Yani anne babadan alınan her iki gen çiftinde de mutasyon mevcuttur. Heterozigot bireylerde hastalık bulgusu görülmez. Aile ağacı horizontaldir. Akraba evliliği ile ilgili en çok sorun yaşadığımız kalıtım türüdür. Akraba evliliği oranları otozomal resesif hastalık gruplarında yüksektir. Otozomal resesif hastalıklar dominatlardan daha fazladır.

Hardy Weinberg Yasası:p+q=1,  p²+2pq+q²=1  p: normal allel, q:mutant allel, p²:normal bireyler

q²:homozigot hasta bireyler     anne-baba heteroziigotsa %25 sağlıklı, %25 hasta, %50 taşıyıcı çocuk sahibi olma riski vardır.

Otozomal Resesif Kalıtım

X’e Bağlı Hastalıklar:

Sorumlu gen X kromozomu üzerinde taşınır. Resesif ya da dominant tipleri vardır. Kadınlarda 2 adet X kromozomu olduğundan klasik heterozigot ya da homozigotluk söz konusudur. Ancak erkeklerde tek bir X kromozomu olduğu için erkaklerde holandrik kalıtım yani hemizigotluk söz konusu olur. X’e bağlı resesif bir hastalık için taşıyıcı bir annenin %50 taşıyıcı kızı, %50 hasta erkek ve %50 sağlıklı erkek çocuğu olma ihtimali vardır. X’e bağlı dominant kalıtımda hastalık her iki cinste görülür.

X'e Bağlı Resesif Kalıtım