Amyotrofik Lateral Skleroz, ALS Genetik mi?

Amniyotrofik lateral skleroz (ALS), genetik olarak birçok genetik varyasyonun orantısız olarak katkısıyla karakterize karmaşık bir nörodejeneratif hastalıktır. Ailede ALS hastası bireyin varlığı aile bireyleri açısından riski arttırır. ALS olan bireyin birinci derece akrabalarında (anne-baba-kardeş-çocuk) risk daha fazladır. Toplu olarak, tanımlanan genetik risk faktörleri, ALS’nin ∼% 50-% 70'inden sorumludur. ALS poligenik multifaktöriyel bir hastalıktır. Tek başına anlamı olmayan birçok genetik varyant ve birçok çevresel faktör bir araya gelerek hastalık ortaya çıkar. Hastalığın küçük bir kısmı ise tek gen hastalığı şeklinde kalıtırlır. Yani bir gendeki patojenik tek bir mutasyon hastalığın ortaya çıkmasına neden olabilir. Sonraki kuşaklara keskin bir biçimde kalıtılır. ALS’nin ortalama %9 ‘unda SOD1 genindeki mutasyonlar sorumlu tutulmaktadır.

ALS ile ilişkili genlerin çoğu alellik heterojenite gösterir. Her gen içindeki farklı mutasyonlar aynı klinik fenotipe neden olabilir.  Yani gendeki farklı hatalar aynı hastalığa neden olabilir.  Ayrıca ALS'ye neden olabilen genlerin çoğu pleiotropiktir, yani aynı genetik mutasyonların çok farklı klinik fenotipler (hastalıklar) üretebileceği anlamına gelir. GGGGCC heksanükleotid, C9ORF72'deki tekrar genişlemesi mutasyonu örneğin ALS veya frontotemporal demansa neden olabilir. Ayrıca, hastalığın aynı birincil genetik nedenini paylaşan aile üyeleri arasında bile, hastalığın başlangıcında çok çeşitli yaştan sorumlu faktörler bilinmemektedir. 

ALS'ye neden olabilecek çeşitli mutasyonların penetrasyonunun değişken olduğu bilinmektedir. Yani ailedeki hastalığa neden olan mutasyon kişide var olsa da hastalık ortaya çıkmayabilir ya da hastalık daha hafif ortaya çıkabilir.  SOD1'de, A4V ve H46R mutasyonlarında penetrans yüksekken, D76Y, D90A ve I113T mutasyonları için penetrans düşüktür.  Penetrasyon hem hastalığı gösteren kişiler hem de ilgili genetik mutasyonu barındıran ancak henüz klinik olarak etkilenmeyen aile üyeleri incelenerek açıkça tanımlanabilir. Genetik testlerin sonuçlarıyla uyumsuz olan etkilenen aile üyelerinin nadiren oligojenik kalıtım için ALS duyarlılık genlerinde çoklu mutasyonların varlığı (ki bunu tamamiyle keşfedip yorumlamak şu an için mümkün değildir) etkilenmemiş aile üyelerine risk bildirimini önemli ölçüde karmaşıklaştırmaktadır. 

 Stephen Hawking, ALS

Dolayısıyla ALS'nin genetik yapısı karmaşıktır ve en önemlisi, tam olarak anlaşılamamıştır. ALS genetiğinin karmaşıklığını ve belirsizliğini, genetik test yaptırmayı düşünen veya yapan insanlara açıkça ifade etmek, potansiyel olarak ALS riski altında olan popülasyonda presemptomatik genetik danışma için büyük bir zorluktur. Bilimsel ilerlemenin hızlı temposu ve ALS genetiğinin sürekli değişen manzarası, bu zorluğu daha da arttırmaktadır. Halihazırda henüz tedavi edici veya önleyici herhangi bir müdahale olmamakla birlikte, risk altındaki bireyler dünyaya gelecek yeni nesil açısından preimplantasyon genetik tanı planı için taşıyıcılıklarını öğrenmek isteyebilirler.  Böylelikle soyun devamında hastalığın önüne geçilebilinir.  Ancak hastalık bilgisi genç yaştaki ve henüz hastalığı göstermeyen kişi açısından oldukça ağır bir bilgi olabilir. Bu nedenle genetik danışma almak bu kişiler için oldukça hayatidir. TBK1, CHCHD10, TUBA4A, CCNF, MATR3, NEK1, C21orf2, ANXA11, TIA1, SOD1, C9orf72, TARDBP, FUS, VCP genleri ALS için tek gen kalıtımı gösterebilen genlerdir. Bu genlerin aile içinde çalışılabilmesini hasta olan kişi yani indeks kolaylaştırır. Hasta olan kişinin hayatta olması ya da DNA’nın bulunması işleri kolaylaştırır.

Aşk Genetik mi?

              Aşık olmak, genetik yapımızın kontrolündedir. Aşk üzerinde serotonin ve dopamin metabolizması etkilidir. Serotoninin hücre içine taşıması kolay olan bireyler aşklarını daha aşk gibi tutkulu, şiddetli ve ateşli yaşarlar ve bu kişiler daha sık ve kolay aşık olduklar. Bu kişilerde serotonin reseptörlerini kodlayan genler daha kısadır. Uzun gene sahip olan kişiler ise duygularını daha az belli ederler, daha sakin ve dingin bir şekilde aşklarını yaşarlar. Bu kişilerin serotonin reseptör genleri daha uzun protein kodlarlar. Sevgi gibi, aşk gibi birçok özelliğimiz, tüm davranış kalıplarımızın belirlendiği içerisinde genetiğin de yer aldığı oldukça kompleks bir mekanizma sonucunda ortaya çıkar.

             İnsan bağışıklık sisteminde rol oynayan bazı genlerin, eş seçiminde ve doğru eşi bulma konusunda bizleri yönlendirdiği bilinmektedir. Aşk hormonu adıyla anılan oksitosin hormonu annelik davranışı, eşler arası bağlanma, endişenin giderilmesi, olumlu ruh hali, koku hafızası, doğum ve emzirme sırasında oto uyarım gibi etkilere sahiptir. Oksitosinin vücuttaki eksikliği veya fazlalığı otizm, frajil x sendromu gibi davranışsal hastalıklarda kritik rol oynuyor.  Oksitosin hormonunun yetersizliğinde eşler romantik ancak umursamaz birer aşık olabiliyorlar. Yani birbirlerinin sorunlarına empati ile yaklaşmıyorlar. Bu kişilerin oksitosin hormon reseptörlerinin genetik olarak farklı varyantlarının olduğu düşünülmektedir. Genetik olarak oksitosini daha iyi tutan reseptörlere sahip kişiler daha bağlı, sevgi dolu, sahiplenici özelliklere sahiptirler.

Aşk ve Genetik

             Genetik bağlantısı olan iki aşk tipi günümüzde dikkat çekmektedir. Bunlar ‘Eros’ ve ‘Mania’ olarak adlandırılırlar. Eros, fiziksel cazibeye dayalı, mania ise sahiplenici, kıskanç ve zedeleyici özelliklere sahiptir. Eros tarzı aşk yaşayan insanlarda dopamin miktarı azalıyor ve ödül alma ihtiyacı ortaya çıkıyor. Bu ihtiyacı karşılamak için birer tutkulu aşığa dönüşüyorlar. Mania tarzı aşklarda yaşanan sorun ise serotonini düzenleyen gendeki mutasyondan kaynaklanır. (Obsesif Kompulsif bozukluk yaşayan hastalarda da aynı durum görülür.) Takıntılı, sarsıcı, kıyıcı tarzda bir aşk söz konusudur. Özellikle son yıllarda ciddi artış gördüğümüz kadın cinayetlerine bakacak olursak, Türk erkeklerinin mania tipi aşık oldukları söylenebilir. Daha net konuşmak için Türk erkeklerinde serotonin genleri analiz edilmelidir.

Aşık olduğumuz kişileri genlerimiz belirler. Doğadaki temel amaç sağlıklı, güçlü, donanımlı çocuklar dünyaya getirmektir. Anne babanın gen farklılığı ne kadar çoksa doğacak çocuk o kadar sağlıklı olur. Doğada farklı genlere sahip çiftler birbirlerini daha çekici bulurlar. Birbirlerine aşık olma eğilimleri daha yüksektir. Bu da oksitosin hormonu ve limbik sistemler ilgilidir. Koku duyusu limbik sistemde işlenir. Özellikle genetik uyumlu partner seçiminde koku duyusu çok önemlidir.

Kromozom

     Kromozom, Yunanca, chromos (renk), soma (vücut) sözcüklerinin birleşimiyle günümüze gelmiştir. Renkli cisimcikler olarak tabir edilen kromozom; DNA'nın "histon" proteinleri etrafına sarılmasıyla, yoğunlaşarak oluşturduğu, canlılarda kalıtımı sağlayan genetik oluşumlardır. Bir diğer tanımla duplike DNA’nın paketlenmiş halidir. Kromozomlar mikrometre boyutunda olup hücre bölünmesinin metafaz safhasında mikroskopla görüntülenebilinir.

     Kromozomlar hücre çekirdeği içinde yer alan ipliksi yapılardır. Kromozomlar, DNA (deoksiribo nükleik asit) zinciri ile histon denilen protein zincirinden oluşur. DNA zincirleri de özgül proteinleri sentezlemekle görevli genlerden oluşur. Kromatin ipliğin histon proteinleri etrafında sarılmasıyla kromozomlar meydana gelir. Beş çeşit histon proteini vardır. Oktamer, bir nükleozom çekirdeği merkezinde bulunan sekiz protein kompleksidir. Dört çekirdekli histon proteinlerinin (H2A, H2B, H3 ve H4) her birinin iki kopyasından oluşur. Nükleozomlar ise süper bazik olarak sarılmış 146 baz DNA çiftiyle çevrili H1 histon ve oktamerden oluşur.

     Mitoz bölünmenin interfaz evresinde kromatin ağı şeklinde bulunan DNA, profaz evresinde kısalıp kalınlaşmaya başlar ve metafaz evresinde en kısa duruma gelir. Kromozomların sayısı canlı türlerinde değişiklik gösterir. Farede 42, köpekte 78 kromozom vardır. İnsan kromozom sayısı 46'dır. 22 çift otozom, 1 çift de eşeysel olmak üzere toplamda 46 kromozom mevcuttur. Eşey kromozomları kadınlarda XX, erkeklerde XY dir.

   Döllenme sırasında annenin yumurtasındaki 23 kromozom, babanın spermindeki 23 kromozomla birleşerek bebek anne rahmine bir tek hücre halinde düşer. Büyüdükçe hücre sayıları artar ve her bir hücrede 46 kromozom eksiksiz ve yerli yerinde olmalıdır. Kromozom bilimine ‘sitogenetik’ adı verilir. Sitogenetik yöntemlerle kromozom sayısında (Down sendromunda 47, Turner sendromunda 45) veya yapısındaki (delesyon-translokasyon vb.) değişiklikler saptanabilir. Kromozomlardaki bir değişikliğin mikroskopta görülebilmesi için en az 3 milyon nükleotitlik bir değişim olması gerekir, daha küçük değişiklikler ancak moleküler genetik yöntemlerle incelenebilir. Bölünme zamanının dışında DNA kromozom halinden sıyrılarak kromatin ağ halini alır.  Bölünme sırasında kromatin ağ kısalıp kalınlaşarak kromozomu oluşturur. Kromozomun DNA ve protein yapıdadır. Kromozomların şekli, büyüklüğü ve sayısı türe özgüdür. Canlıların farklılık ve gelişmişliği kromozom sayısından bağımsızdır.

Submetasentrik, Metasentrik, Akrosentrik

     Sentromer, iğ ipliğinin tutunduğu noktadır. Kardeş kromatitleri bir arada tutar. Kromozomlar, sentromerlerin konumlarına göre; metasentrik, submetasentrik, akrosentrik, telosentrik, subtelosentrik, holosentrik olarak adlandırılırlar. İnsanlarda yalnızca ilk üç kromozom çeşidi mevcuttur. Kromatit, DNA'nın hücre bölünmesi esnasında sentezlenen, protein zarfla paketlenerek sentromerle birbirine tutturulmuş iki kromozom eşlerinden her birisidir. Sentromerin üst kısmında kalan kromozom parçasına kısa kol, p kolu; alt kısmında kalan kromozom parçasına uzun kol q kolu adı verilir. En uzun kromozom çifti 1. kromozom çiftidir. En kısa kromozom çifti 21. Kromozom çiftidir. 1. Kromozomun trizomisi literatürde hiç görülmemiş bir olaydır. 21. Kromozom trizomisi ise en sık rastladığımız yaşamla bağdaşan trizomi türüdür. Cinsiyet kromozomlarında kadın bir X’i anneden diğer X’i babadan alır. Erkekler ise X kromozomlarını anneden Y kromozomlarını babadan alır. Y kromozomu erkeklere özgü bir kromozomdur.

    

Faktör 5 Leiden Mutasyonu, Trombofili

    Faktör V Leiden mutasyonuna bağlı trombofilide, aktif protein C'ye (APC) zayıf bir antikoagülan yanıt ve venöz tromboembolizm (VTE) için artmış bir risk söz konusudur. Derin ven trombozu (DVT) en yaygın VTE'dir, bacaklar en yaygın bölgedir.  Tekrarlayan DVT’ler görülebilir. Faktör V Leiden trombofili (heterozigotluk - homozigotluk) gebelik kaybına ve diğer olumsuz gebelik sonuçlarına (preeklampsi, fetal büyüme kısıtlaması ve plasental abrupsiyon) katkıda bulunan önemli bir faktörüdür. (bkz.tekrarlayan gebelik kayıpları) Homozigotların trombotik riski çok daha yüksektir. Gebelik, merkezi venöz kateterler, seyahat, kombine oral kontraseptif (COC) kullanımı ve diğer kombine kontraseptifler, oral hormon replasman tedavisi (HRT), seçici östrojen reseptör modülatörleri (SERM'ler), obezite, bacak yaralanması ve ilerleyen yaş gibi artmış pıhtılaşma faktörleriyle Faktör V Leiden mutasyonu birarada ise tromboz riski daha da artar. 

    Faktör V Leiden trombofili araştırması, derin ven trombozu (DVT) veya pulmoner emboli olarak ortaya çıkan venöz tromboembolizm (VTE) öyküsü olan kişilerde yapılır ayrıca aile öyküsü de endikasyonlardan birisidir. Faktör V Leiden trombofili tanısı, bir probandda heterozigot veya homozigot  mutasyonunun tanımlanmasıyla belirlenir. 

       İlk akut tromboz standart yönergelere göre tedavi edilir. Oral antikoagülasyon tedavisinin süresi VTE rekürrensi ve antikoagülanla ilişkili kanama risklerinin değerlendirilmesine dayanmalıdır. Tromboz öyküsünün olmadığı, asemptomatik Leiden mutasyonu heterozigotları için uzun süreli profilaktik antikoagülasyon rutin olarak önerilmez. Durum risk faktörleri mevcut olduğunda kısa bir profilaktik antikoagülasyon seyri Leiden mutasyonu heterozigotlarında başlangıç trombozu önleyebilir.

Tromboz

       Faktör 5 Leiden mutasyonu olan kadınlar östrojen içeren kontrasepsiyon ve HRT'den kaçınmalıdır. Asemptomatik risk altındaki aile üyelerinin genetik durumu moleküler genetik test kullanılarak anlaşılabilinir. 

Faktör V Leiden trombofili otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır. Faktör V Leiden allelinin genel popülasyondaki yüksek prevalansı nedeniyle, etkilenen bireyin üreme partnerinin genetik durumunun değerlendirilmesi gerekir. Yüksek risk altındaki gebeliklerde preimplantasyon genetik tanı düşünülebilinir. 

Serebral damarlar ve splanknik damarlar gibi alışılmadık yerlerde tromboz da ortaya çıkabilir, ancak daha az yaygındır. Leiden mutasyonu olan birçok birey asla tromboz geliştirmez. Erken yaşta pulmoner emboli veya derin ven trombozu olgularında akla gelmelidir. Leiden mutasyonu için heterozigotluk, VTE öyküsü varlığında bile mortalitede artış veya normal yaşam beklentisinde azalma ile ilişkili değildir. Leiden mutasyonu için homozigot olan bireyler tromboz için heterozigotlardan daha yüksek bir risk taşırken, akut trombotik atakın klinik seyri, homozigotlarda antikoagülasyona heterozigotlara göre daha şiddetli veya daha dirençli değildir.

Heterozigotlarda venöz tromboz için risk yaklaşık üç ila sekiz kat artar. Aşağıda riskler açıklanmıştır.

• Primer üst ekstremite trombozu için altı kat artmış risk
• Varisli damarlar, malignite veya otoimmün bozukluklarla ilişkili olmayan altı katlı artmış risk
• Yüzeysel ven trombozu riski
• Olağandışı bölgelerde artmış venöz tromboz riski 
• Dört kat artmış serebral venöz tromboz riski
• Splanşik ven trombozu riskini artırabilir
• 11 kat daha fazla Budd-Chiari sendromu riski 
• Portal ven trombozu riskini üç kat arttırır 

    Homozigotlar, heterozigotlara kıyasla daha yüksek bir trombotik risk taşır ve daha genç yaşta tromboz geliştirme eğilimindedir. Leiden mutasyonu homozigotlarda VTE riski dokuz ila 80 kat artar. Leiden mutasyonu çocuklarda serebral venöz tromboz riskini önemli ölçüde arttırmaktadır. Faktör5 leiden mutasyonlu bie annenin normal gebeliğinde, beş ila on kat artmış VTE gelişme riski mevcuttur. En yüksek VTE riski, doğum sonrası ilk altı hafta içinde ortaya çıkar. Leiden mutasyonu için homozigot olan kadınlarda nispi risk 17-34 kat artar.  Leiden mutasyon heterozigotluğunun fetal kayıp için iki kat artmış bir risk ve birinci trimesterle karşılaştırıldığında ikinci trimesterde dört kat daha fazla kayıp riski ile ilişkili olduğunu bulmuştur. Maternal homozigotluk ölü doğum ile ilişkilidir. Heterozigotluğun ciddi preeklampsi, şiddetli fetal büyüme kısıtlaması ve semptomatik plasental abruption riskini arttırdığını bulmuştur. Arteriyel Tromboz Leiden mutasyonuyla ilişkili değildir. Mevcut kanıtlar, Leiden mutasyonu varlığının, çoğu kardiyovasküler risk faktörlerinin varlığında meydana gelen fetuslarda, çocuklarda ve yetişkinlerde miyokard enfarktüsü ve inme dahil olmak üzere herhangi bir arteriyel tromboz için önemli bir risk faktörü olmadığını göstermektedir. 

    F5 Leidenin R2 mutasyonu (p.His1327Arg) tarafından tanımlanan F5 haplotipi HR2, hafif APC direncine neden olur.Avrupa’da, yaygınlık İsveç'in güneyinde ve Yunanistan'da % 10-15 arasında, İtalya ve İspanya'da% 2-3 arasında değişmektedir. Leiden mutasyonu için homozigotluk sıklığı yaklaşık 1: 5.000'dir. İlk DVT'si olan bireylerin yaklaşık % 15-20'si; tekrarlayan venöz tromboemboli veya östrojene bağlı trombozu olan bireylerin %50'sine kadar. F5 Leiden Mutasyonu beklenir.

    VTE'nin ilk tedavisi için mevcut kılavuzlar, düşük kanama riski ve daha fazla kolaylık nedeniyle varfarin , düşük moleküler ağırlıklı heparin, DMAH) ve oral antikoagülanlardır. (INR) 2.5 (terapötik aralık 2.0-3.0), düzeyinde tutulmalıdır. DMAH ve varfarin emziren kadınlarda güvenlidir. DVT ve / veya PE'li kişiler için en az üç ay antikoagülasyon önerilir. Bununla birlikte, şu anda hiçbir kanıt asemptomatik Leiden mutasyonu heterozigotları için primer profilaksinin faydasını doğrulamamaktadır.  DMAH gebelik sırasında profilaksi ve tedavi için tercih edilen antitrombotik ajandır.

    Tüm Leiden mutasyonlu tromboz öyküsü olan kadınlar için hamilelik sırasında profilaktik antikoagülasyon önerilir. DMAH hamilelik sırasında verilmeli, doğum sonrası altı haftalık antikoagülasyon kürü uygulanmalıdır.  Gebelik sırasında profilaktik antikoagülasyon, tromboz öyküsü olmayan Leiden mutasyonu için heterozigot olan asemptomatik kadınlarda rutin olarak önerilmez. Leiden mutasyonu olan tüm kadınlar potansiyel trombotik komplikasyonlar konusunda uyarılmalı ve gebelik sırasında antikoagülasyon riskleri ve yararları konusunda bilgilendirilmelidir.

    Faktör 5 Leiden mutasyonu olan kadınlarda preeklampsi, plasental abrupsiyon, tekrarlayan gebelik kaybı öyküsü varlığında antitrombolitik tedavi önerilmektedir. 

• Bir ebeveyn Leiden mutasyonu için heterozigot ise, probandın heterozigot olma riski %50'dir.
• Bir ebeveyn Leiden mutasyonu için homozigot ise, probandın heterozigot olma şansı %100'dür.
• Her iki ebeveyn de Leiden mutasyonu için heterozigotsa, probandın homozigot olma şansı %25,  heterozigot olma şansı % 50 ve her iki normal faktörü miras alma şansı % 50’dir.  

DNA, DeoksiriboNükleikAsit

   

                          

    DeoksiriboNükleikAsit (DNA), tüm organizmaların hücrelerinde yer alan canlılık işlevleri için gerekli olan genetik kodları taşıyan bir nükleik asittir. DNA'da bilgi uzun süre saklanarak sonraki kuşaklara aktarılır. Genetik bilgileri içeren DNA parçaları gen olarak adlandırılır. Genler dışındaki diğer DNA dizileri genetik bilginin ne şekilde kullanılacağının düzenlenmesine yararlar.

     DNA, nükleotitlerden oluşan iki uzun polimerden oluşur. Nükleotidler, ester bağları ile birbirine bağlanmış şeker ve fosfat gruplarından meydana gelir. Bu iki iplik birbirlerine ters yönde uzanırlar. Nükleotidin temel yapısı şeker, fosfat ve baz olarak adlandırılan dört tip molekülden biriden meydana gelir. Bir şekere bağlı baza nükleozit, bir şeker ve bir fosfata bağlı baza ise nükleotit denir. Birden çok nükleotidin birbirine bağlı haline polinükleotit olarak ifade edilir.

     Hücrelerde DNA, kromozom içinde paketlenmiş olarak yer alır. Hayvan, bitki, mantar ve gibi ökaryot canlılarda DNA hücre çekirdeği içinde bakteriler gibi prokaryot canlılarda DNA, hücre sitoplazmasında yer alır. Kromozomlarda bulunan histon gibi kromatin proteinleri DNA'yı sıkıştırıp organize ederler. DNA ile diğer proteinler arasındaki etkileşimleri düzenler. DNA zinciri 22- 26 ångström (2,2-2,6 nanometre) genişliktedir.  Bir nükleotit 3,3 Å (0.33 nm) uzunluğundadır. DNA’nın yarısı anneden yarısı babadan gelir. Bu iki uzun iplik birbirine sarılarak bir çift sarmal oluşturur. 

     DNA'da bulunan şeker 2-deoksiribozdur, yani pentozdur (beş karbonlu şeker). İki şekerden birinin 3 numaralı karbonu ile diğerinin 5 numaralı karbon atomu arasındaki fosfat grubu, bir fosfodiester bağı ile şekerleri birbirine bağlar. Fosfodiester bağın şekli nedeniyle DNA ipliğinin bir yönü oluşur. İki DNA ipinin yönü birbirinin tersidir. DNA ipliklerinin bu haline anti-paralel denir. DNA ipliklerin asimetrik olan uçları 5' ve 3' olarak ifade edilir, 5' uç bir fosfat grubu, 3' uç ise bir hidroksil grubu taşır. RNA'da 2-deoksiriboz yerine başka bir pentoz şeker olan riboz bulunur.

      Çift sarmallar birbirine hidrojen bağları ile bağlanır. Dört baz, adenin (A), sitozin (C), guanin (G) ve timin (T) olarak adlandırılır. Bazlar şeker-fosfata bağlanarak bir nükleotit oluşturur, "adenozin monofosfat" bir nükleotittir. Adenin ve guanin, pürin türevi bazlardır, çift halkalı heterosiklik bileşiklerdir; sitozin ve timin ise pirimidin türevleridir, tek halkadan oluşur. DNA'ya benzeyen RNA'da timin yerine urasil bulunur.

DNA

     DNA majör 22 Å genişliğinde ve minör 12 Å genişliğinde olmak üzere 2 oyuk içerir. DNA'nın bir ipliğindeki baz, öbür iplikten tek bir baz ile bağ kurar. Buna tümleyici (komplemanter) baz eşleşmesi denir. Pürinler pirimidinler ile hidrojen bağı kurar, A yalnızca T ile, C'de yalnızca G ile bağ kurar. Karşıdan karşıya bağlı iki baza bir baz çifti denir. Çift sarmalı kararlı kılan hidrojen bağları dışında hidrofobik etki ve pi istiflenmesi vardır. Hidrojen bağları kovalent bağlardan daha zayıftır, kolayca kopup tekrar oluşabilirler. Buna DNA denatürasyonu ve renatürasyonu denir. Mekanik güç veya yüksek sıcaklıkla hidrojen bağları kolaylıkla koparlar. AT'nin iki hidrojen bağı, GC'nin üç hidrojen bağı vardır. GC çifti arasındaki bağ sayısı daha fazla olduğundan AT baz çiftinden daha güçlüdür. GC baz çiftlerinin DNA’daki oranı DNA sarmalları arasındaki bağ kuvvetini belirler. DNA testlerinde bu oran kullanılan sıcaklıkları belirler. DNA dizisi, protein sentezlemeye yarayan mesajcı RNA kopyası ile aynı diziye sahipse, "anlamlı" karşı iplikteki diziye "ters anlamlı" dizi denir. 

A, B, Z DNA Sarmalları

      Doğadaki çoğu DNA molekülü az derecede negatif süper burguludur, bunu topoizomeraz enzimleri sağlar. Bu enzimler aynı zamanda DNA’nın işemesi sırasında DNA’yı açarlar. Canlılarda üç tip burulma şekli görülür A-DNA, B-DNA, ve Z-DNA gözlemlenmiştir. Bu üç biçimden yukarıda betimlenmiş olan "B" biçimi, hücrelerde bulunan şartlar altında En sık B-DNA görülür.

A,B ve Z DNA Sarmalları

     B’ye göre A biçimi daha geniş bir sarmaldır, küçük oluk daha geniş ve sığ, büyük oluk da daha dar ve derindir. A-DNA suyunu kaybetmiş DNA örneklerinde, bazı enzim-DNA komplekslerinde görülür. Metilasyonla DNA parçaları daha büyük biçimsel değişiklik gösterip Z-DNA halini alabilirler. Bu durumda iplikler sarmal ekseni etrafında dönerek sol elli bir spiral oluşturur, B biçimimdekinin tersi yöndedir. Bu DNA tipleri DNA bağlayıcı proteinler tarafından tanınır ve farklı görevlerde yer alır.  

Kadın İnfertilitesi

Bir yıl boyunca korunmasız düzenli cinsel ilişkiye rağmen gebelik oluşmaması İNFERTİLİTE olarak tanımlanır. İnfertilite çiftler için psikososyal ve ekonomik bir sorundur. Hiç gebelik elde edilememişse primer infertilite, en az bir kere gebelik elde edilmişse sekonder infertilite olarak adlandırılır. Her ovulatuar siklusta %25 gebelik şansı vardır. Bu oran 3 ayda %57’ye, 6 ayda %72’ye, 12 ayda %85’e yükselir. Otuz bir yaş üstünde, yaş artımı ile gebelik oranları azalır. 12 ay dolmadan araştırılması gerek çiftler:

1)35 yaş üstü kadınlar

2)Oligo/amenoreik kadınlar

3)Uterin, tubal hastalığı ya da endometriozisi ya da abdominal ve pelvik cerrahi geçiren kadınlar

5)Semen anormalliği olan erkekler

6)Ürogenital cerrahi ya da cinsel yolla bulaşan hastalık öyküsü, genital patolojik bulgusu olan erkekler

Kadınlarda fertilite 35 yaşından sonra azalır, 40 yaşından sonra minimaldir. Erkeklerde ise 40 yaşından sonra hafif azalır ve ileri yaşlara kadar devam eder. Reprodüktif çiftlerin %10-15’inde infertilite görülür. Etyolojide %40-55 kadın, %25-40 erkek, %10 oranında hem kadın hem de erkek faktörü etkendir.

FERTİLİZASYON

Kadın İnfertilitesi Etiyolojisi

%30-40’ı Ovulatuvar Faktörler

·  Polikistik over sendromu (PKOS)

·  Hiperprolaktinemi Hipotiroidizm

·  Konjenital Adrenal Hiperplazi

·  Hipotalamik Hipogonadizm

·  Prematür Ovaryan Yetmezlik (POY)

%30-40 Tubo-Peritoneal Faktörler

·   Tubal Obstrüksiyon

·   Tubal Cerrahi Pelvik Adezyonlar

%10-15 İntrauterin Faktörler

·   Konjenital Uterin Anomaliler

·   Mülleriyan Gelişim Anomalileri

·   Fibroidler Endometriyal Polipler

·   İntrauterin Adezyonlar Endometriozis

%10-15 Açıklanamayan Faktörler

·   Antagonist Servikal Sekresyonların Varlığı

·   Hasarlı Endometrial Reseptivite

·   Hasarlı Tubal Siliyal Aktivite

·   Hasarlı Ovum Pick - Up Mekanizması

·   Lüteinize Unrüptüre Follikül Sendromu

·   Luteal Faz Defekti

·   Hasarlı Oosit/Sperm Fertilizasyon Kapasitesi

·   İmmünolojik Faktörler

·   Bozulmuş Pertoneal Sıvı Antioksidan Fonksiyonu

     İnfertil Kadınlarda neden ne olursa olsun genetik olarak kromozom testi yapılması gerekmektedir. Hem infertilitenin nedenini bulmak için hem de IVF öncesi bu sonucun her iki eşten görülmesi PGT planlanması için gerekmektedir. Ayrıca IVF planı yapan anne adayından trombofili paneli de istenmesi uygun olabilir. Erken menopoz olgularında ayrıca Frajil X hastalığı taşıyıcılığı bakılmalıdır. Bu hastalık taşıyıcılığı kadınlarde erken menopoz nedeniyken erkeklerde zeka geriliği vb durumlar yaratabilir. Annenin taşıyıcı olup olmadığını bilmek doğacak çocukları için önlem almak açısından önemlidir.

Y Mikrodelesyonu

     Spermatogenez primordial germ hücrelerinden sperm üretimidir. Bu süreçte genler ya da kromozomal üzerindeki hatalar infertiliteye neden olabilir. Y kromozomu erkek germ hücrelerinin gelişimi ve devamlılığının düzenlenmesinden sorumlu kromozomdur. Tüm genomun yaklaşık %2– 3’ünü Y kromozomu oluşturur. Psödootozomal bölgeler (PARs) Yp’nin (PAR1) ve Yq’nun (PAR2) uç kısımlarında bulunur. Yp, Y kromozomunun kısa, Yq uzun koludur. YPARs mayoz esnasında X kromozomunun psödootozomal XPARs bölgeleriyle rekombinasyona girer. PARs’da bulunan genler otozomal genler gibi kalıtılır. Y kromozomunun PARs dışı bölgeleri (%95) heterokromatin ve ökromatin bölgelerdir rekombinasyona girmezler. Heterokromatin bölge genetik olarak etkisizdir bu bölgeyi tekrar dizileri (DYZ1 ve DYZ2) oluşturur. Ökromatin bölge ise cinsiyetin belirlenmesinden sorumludur, tüm aktif genler bu bölgede lokalize olmuştur. Yp’deki genler (SRY) testis gelişiminde, Yq’daki genler ise spermatogenezde rol alırlar. Y kromozomu mikrodelesyonları ve spermatogenez arasında ilişki mevcuttur.

Kromozom Y              

     Fertilite gen bölgelerini azospermia factor (AZF) olarak adlandırmışlardır. AZF mikrodelesyonları non-obstrüktif azospermide %15, şiddetli oligospermide %5–10 saptanmıştır. AZF genleri Yq’da AZFa, AZFb, AZFc ve AZFd noktalarında bulunmaktadır. AZFa bölgesi diğer bölgelerden ayrı bulunmaktadır. AZFb ve AZFc dizileri Yq bölgesinde çakışır, AZF b/c olarak adlandırılır.

AZFa bölgesinin parsiyel delesyonları hipospermatogeneze neden olur. Komplet delesyonları seminifer tubüllerde germ hücre üretimini inhibe eder. Bu durumda TESE (Testicular Sperm Extraction) ile sperm elde edilebildiği bildirilmemiştir. Testis biyopsilerinde Sertoli Cell Only (SCO) sendromu görülür. USP9Y ve DBY genlerinin delesyonları ise değişken testiküler fenotiple bağlantılıdır. RBMY1A1 (RNA binding motif protein, Y-linked, family 1, member A1) geni erkek germ hücrelerinden eksprese olur. RBMY1A1 geninin değişiklikleri AZFb mikrodelesyonu fenotipte önemlidir. AZFb bölgesi delesyonlarına sahip hastalarda AZFa delesyonlarının aksine normal spermatogonyum ve primer spermatosit oluşumu vardır. Spermatojenik duraklamayla SCO sonucunda azospermi görülür. AZFb delesyonlu hastalarda da TESE önerilmemektedir. AZFc bölgesindeki delesyonlar sonucu hipospermatogenez meydana gelmektedir. AZFc bölgesi delesyonları azospermili erkeklerde %12, ciddi oligospermisi (sperm sayısı 5 milyondan az) olan erkeklerde %6 oranındadır. AZFc bölgesindeki delesyonlar spermatojenik yetmezliğe neden olur. AZFd bölgesi ayrı bir gen bölgesi olarak AZFb ve AZFc bölgeleri arasında yer almaktadır. AZFd delesyonlu hastalar hafif oligospermisi veya anormal sperm morfolojisine sahiptirler. Y kromozom mikrodelesyonlarının tespiti polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemi ile yapılır, oligozospermi nedeninin anlaşılmasına ve prognozun belirlenmesine imkan vermektedir ancak tedavisi yoktur.. AZFa ve AZFb mikrodelesyonlu hastalarda ICSI için TESE ile sperm eldesi mümkün değildir. Tekrarlayan düşük sayısının arttığı ve çocuklarında öğrenme bozukluğu görülebileceği bilinmektedir. Şiddetli oligospermi veya azospermisi olan hastalarda ICSI öncesi Y kromozom mikrodelesyon analizi yapılmalıdır. Ayrıca Y kromozomu babadan direkt erkek çocuğa geçeceği için çocuklar da subfertil olabilirler.