Telomer Tedavisi, Yaşlanma

Telomerler kromozomların uçlarının yalıtımı için kromozom uçlarını saran kodlanmayan   

DNA tekrar (TTAGGG) dizileridir. 46 kromozomun her iki ucunda olmak üzere  

                                                                                                toplam 92 telomer vardır.

Telomerlerin Fonksiyonu

• ·      Kromozom son kısmını yıkım ve füzyon gibi anormal durumlara karşı korur.
• ·      Kromozomların bütünlüğünü ve stabilitesini sağlar. 
• ·      Kromozomların nükleus zarına tutunarak belirli bir pozisyonu korumasını sağlar.

     Telomer yokluğunda, tüm bunlar bozulduğunda başıbozuk bir DNA ortaya çıkar. Rastgele tamir edilmeye çalışılır. Bir kaos ortamı oluşur. Bozuk hücresel fonksiyonlar doğar. Telomerler tüm bunları kendine has proteinlerle önler. 

        Telomerlerin ikinci önemli görevi; telomeraz enziminin telomere girişini sağlamak ve telomer tek dal uzunluğunu korumaktır. Telomeraz, kromozomların telomerlerine telomerik tekrarların eklenmesini sağlayan büyük bir enzim kompleksidir. İnsanın fetal dokularında, yüksek oranda telomeraz aktivitesi görülür. Yaşlılarda telomeraz aktivitesi düşüktür. Büyüyen çocuklarda, çoğalması, yenilenmesi gereken hücrelerde ve özellikle kanser hücrelerinde telomeraz aktivitesi yüksektir. Normal somatik hücrelerde telomeraz aktivitesi baskılanmıştır. Özellikle 19 yaşından sonra telomeraz aktivitesi düşmeye başlar.   

          Telomerlerin korunması için telomeraz aktivitesi gereklidir. Çünkü DNA polimerazlar, düz DNA uçlarını hücre bölünmesi sırasında eksik replike ederler.

Telomeraz iki kısımdan oluşur. 1- Telomeraz RNA’sı  2- Telomeraz proteinleri

Telomer-Yaşlanma-Kanser 

Hücre bölünmesinde, DNA replikasyonu sonucunda bütün kromozomların sonlarında bir eksilme olur, belli sayıda bölünme gerçekleşebilir, bu durum kritik bir eksilme noktasından sonra hücrenin ölümüne neden olur.

Germ-line (üremei) hücrelerinde telomeraz aktivitesi süreklidir. Bu yüzden germ-line hücreleri mutasyona uğrayabilir fakat yaşlanmazlar. Hücre ölümü evrimsel olarak mutasyonun ortaya çıkmasını önlemek için vardır.

Telomer kısalması, yaşlanma programı için en önemli uyarıcıdır. Bazı hastalıklar telomeraz aktivitesini negatif yönde etkileyerek erken yaşlanmaya neden olur. Yaşlanma, bir tür tümör baskılayıcı sistem olarak çalışır. Ataxia telangiactasia, Werner sendromu, Hutchinson-Gilford progeria, Down sendromu ve Nijmegen-breakage sendromu gibi DNA bozukluğu hastalıkları telomer uzunluğunu ve fonksiyonunu etkiler.

Bir hücre ilk andan itibaren kök hücreler gibi ölümsüz olabilir ya da birkaç bölünme sonra, kriz sırasında telomerazın aktizasyonu ile ölümsüzlüğe ulaşır.

Telomer Artışı Yapay Olarak Sağlanırsa Ne Olur?

Normal insan hücrelerinde telomeraz aktivitesi sağlandığında telomer boyları uzamış ve hücreler yaşlılıktan çıkıp çoğalmaya devam etmiştir genç birer yapı kazanmıştır. Ayrıca bazı doku hasarlarının telomeraz ile tamir edilebileceğine yönelik araştırmalar mevcuttur. 

Tüm bu olumlu bulguların yanında telomeraz aktivitesinin uyandırıldığı hücrelerin, yaşlanmayan, genç ve sürekli bölünen, ölümsüz özellikleriyle kanser hücrelerine benzerlik gösterdikleri unutulmamalıdır. Kanserin hücrede birkaç genetik mutasyonun birikimi sonucu ortaya çıktığı düşünülmektedir. Bu noktada kanser tedavisinde telomeraz aktivitesinin durdurulması bir tedavi seçeneği olabilir. Yine de, kanser hücresinin gelişimi için telomeraz aktivitesinin kazanılması önemli bir basamak olabilir. Fakat yaşlanmayı önleme ve doku tamiri için yükseltilecek telomeraz aktivitesi tümör gelişimi riskini arttırır. Telomeraz, kansere karşı kullanılan ilaçlar için ideal bir hedef olabilir. 

Telomer, kanser ve telomer yaşlanma ilişkisinin tam olarak açıklığa kavuşabilmesi için çok sayıda yeni araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır. Telomeraz yaşlanma ve kanser için iki zıt grup hastalığın tedavisi için elimizdeki çok değerli ancak bir o kadar da tehlikeli biyolojik bir veridir. Hedef sadece telomeraz değil telomeraz RNA’sı ve proteinleri de olabilir. Telomerlerin tedavide kullanımı için daha birçok araştırmaya ihtiyaç vardır.

  Günümüzde ülkemizde telomerlere yönelik bir tedavi rutinde henüz yer almamaktadır. 

Dünyada ise  sadece klinik araştırmalar bazında telomer tedavisi çalışmaları sürmektedir..

Duchenne Musküler Distrofi, DMD

        Müsküler distrofiler, iskelet kas dokusu tutulumuna bağlı anormal kas güçsüzlüğü ile karakterize  kalıtsal bir hastalık grubudur. Etkilenen kas grubu, kalıtım şekli ve başlama yaşı müsküler distrofileri gruplandırmak için değerli kriterlerdir. Farklı kalıtım özellikleri gösteren kırk beş çeşit müsküler distrofi bulunmaktadır. 

        Müsküler distrofiler içinde en sık görüleni X’e bağlı resesif kalıtımlı Duchenne ve Becker Müsküler Distrofi’leridir (DMD/BMD). Distrofinopatiler olarak adlandırılırlar. Duchenne kas distrofisi (DMD) kas distrofileri arasında en sık görülenidir. Distrofinopatilerin % 85’ini ve en şiddetlisini oluşturur. 3500 canlı doğan erkek doğumda bir sıklıkta görülür. Kadınlarda taşıyıcılık oranı 1/2500'dür. Etkin doğum öncesi tanının sonucunda hastalığın görülme sıklığı azalmaktadır. Olguların % 90’ dan fazlası beş yaş altında erken çocukluk döneminde bulgu verir. 

       Distrofin adı verilen 427 kDa’luk distrofin proteinini kodlayan gende meydana gelen mutasyonlar sonucu ortaya çıkar. 79 eksonlu ve insandaki en büyük gendir. Xp21.2 bölgesinde yerleşmiş distrofin geninde yer alan delesyon, duplikasyon veya nokta mutasyonları ile kas dokusunda hücre dışı matriks ve hücre iskeleti arasındaki bağlantı kuran distrofin proteinin yapısı bozulur, işlev göremez ya da protein tamamen yoktur. X kromozomuna bağlı resesif kalıtımdan dolayı erkeklerde görülen bir hastalıktır. Kadınlar hastalığın taşıyıcısı olarak görülürler. Fakat nadir de olsa kadınlarda da ılımlı kas bulguları görülebilmektedir.

· Distrofin geni taşıyan kadının normal X kromozomunun inaktivasyonu

·Mutasyonsuz distrofin geni taşıyan X kromozomunun otozomal bir kromozomla translokasyonu

·Tek X kromozomu taşıyan Turner sendromlu kadınlar

     DMD ve BMD hastalarının yaklaşık olarak %65’inde mutasyon, distrofin geninde delesyon şeklinde görülmektedir. Mutasyonların %92’si bu tiptedir ve fonksiyonel distrofin proteini sentezlenemez.

        Duchenne müsküler distrofisi anne rahmine ilk düşüldüğü anda mevcuttur. Hastalık bulguları çocukluk çağında ortaya çıkar. Becker müsküler distrofisi hastalarında ise az miktarda yapısı değişmiş distrofin proteini bulunur. Daha geç başlangıçlı ve daha hafif seyreder. BMD sıklığı yaklaşık 1/18.000 ile 1/30.000 arasında değişmektedir. BMD hastalarında mutasyon sonucunda hatalı,  yarı işlevsel bir distrofin molekülü ortaya çıkar Bu nedenle BMD kliniği DMD’ye göre daha ılımlıdır. DMD ve BMD hastalarının %5-10’unda gende duplikasyon mutasyonları mevcuttur. BMD olgularında daha sıktır.  

Kalıtım 

         DMD’li olguların %35’i ilk mutasyondur. %65’i ise taşıyıcı anneden mutant genin aktarılması sonucu oluşur. DMD erkeklerde erken yaşta ölümle sonuçlandığı için erkeklerin taşıdıkları mutatnt gen bir sonraki kuşağa aktarılamaz (BMD’de aktarılır) ve mutant genlerin 1/3’ü her kuşakta kaybolur. Hasta oranlarında görülme sıklığı değişmediğinden toplumda mutant gen yerine konur, bu nedenle DMD’li olguların 1/3’ünün yeni mutasyonlar ile oluştuğu düşünülür (Haldane Kuralı). BMD’li erkeklerin üretkenlikleri devam eder ve mutant gen kızlarına aktarılır. BMD’li olguların %90’ı anneden aktarım, %10 yeni mutasyon ile kalıtım şeklindedir.

        

Klinik

          Yenidoğan ve süt çocukluğu dönemi genellikle asemptomatiktir. Baş tutma ve yürüme gecikebilir.Yürürken düşme, basamak çıkmakta zorluk çekmekt ve ördekvari yürüyüş,baldır kaslarında hipertrofi, proksimal kol ve bacak kaslarında ise güçsüzlük bulunmaktadır. Gowers belirtisi dediğimiz yerden kalkarken kendi vücutları üzerinde tırmanarak doğrulma mevcuttur. Olguların tümü yedi yaşına kadar tanı almaktadır. 2-5 yaş arası bulgular yerine oturur.. Bu belirtide çocuklar. 12 yaş civarına yaklaştığında hastalar tekerlekli sandalyeye bağlanmaktadır. Kollarda refleks kaybı, yemek yeme gibi işlevlerde yardıma ihtiyaç hissedilmesi ortaya çıkar. 20’li yaşlarda hastaların çoğu solunum sorunları ve kardiyak hastalıkları nedeniyle kaybedilmektedir. 

Tanı:

· Aile öyküsü, Soyağacı: Kalıtım tespiti

· Serum CK düzeyinin normalden 10-20 kat daha yüksek olması

· EMG'de kas tutulmaları

· Kas biyopsisi

· DNA analizi

o   MLPA-delesyon/duplikasyon mutasyonları saptanır

o   Dizi Analizi-nokta mutasyonların tespiti

Genetik Danışma 

          Hasta bir çocuk dünyaya getirilmesinin önlenmesi; hastalığın erken tanısı, taşıyıcıların belirlenmesi, genetik danışma ve prenatal tanı ile mümkün olabilmektedir. Hasta çocuğun anne tarafından kadın akrabalarında da taşıyıcılık olasılığının kesinlikle gözardı edilmemesi gerekir. Ayrıca çok nadir olarak karşılaştığımız BMD’li bir kız çocuğunun annesinde taşıyıcılık saptanmadığında babanın da taranması gerekmektedir. Babanın BMD saptandığı durumlarla da karşılaşılmaktadır. DMD‟li birey bulunan ailelerdeki kadınların taşıyıcı olup olmadıklarının, erkenden tespit edilmeli tüm aile uyarılmalıdır. Kontrolsüz gebelik olmaması konusunda aile bilgilendirilmeli, prenatal tanı preimplantasyon genetik tanı seçenekleri aileye sunulmalıdır.

DMD tedavisi olmayan kalıtsal bir hastalıktır. Hekim olarak yapabildiğimiz şey DMD’li çocuk dünyaya getirmemektir. Bunun için öncelikle ailedeki mutasyon MLPA ve dizi analizi yöntemleriyle saptanır. Ardından izlenecek 1. yol aile normal yolla gebe kalır prenatal tanı (amniyosentez vb) ile bebeğin hasta olup olmadığı anlaşılır. Hasta ise gebelik sonlandırılır. İkinci yol tüp bebek yöntemi ile bebeğin ilk hali olan embriyolar annenin yumurtası babanın spermi birleştirilerek elde edilir. Embriyolar 3-5 günde çok hücreli hale geldiklerinde birer hücre genetik test yapılmak üzere alınarak incelenir. Sağlıklı olan embriyo anne rahmine yerleştirilir. Gebeliğin ileriki haftalarında kontrol amaçlı prenatal tanı yine de önerilebilinir. Buradan anlıyoruz ki plansız gebelik hiçbir şekilde önerilmemektedir. Gebelik öncesi mutlaka tıbbi genetik uzmanı ile görüşülmelidir.

DMD Tedavisi 

       Ekzon atlama tedavisinin tüm DMD’li çocukların %70’i için geçerli olabilecek üzerinde çalışılan bir yöntemdir. Delesyon mutasyonlarında faydalıdır. Tek başına ekson 51 tedavisi DMD’li çocukların %15’i için fayda sağlamktadır. Ekson 51 atlama tedavisi için geliştirilen Drisapersen, Eteplirsen (PRO051) günümüzde sınırlı da olsa uygulamaya geçmiş bir yöntemdir. DMD geninde stop kodon mutasyonu taşıyan hastalar için kullanılan Ataluren (PTC-124) kullanımı gündemdedir. Tamoksifen adlı meme kanserinde kullanılan ilacın da DMD’de faydalarına yönelik görüşler mevcuttur.

Spinal Musküler Atrofi, SMA

     Spinal müsküler atrofi (SMA),  sinir ve kası tutan (nöromüsküler) kalıtsal hastalık grubudur. Vücutta istemli kasları uyaran ön boynuz hücrelerinde yapısal olarak genetik hasar mevcuttur. İstemli kasr ön boynuzdan uyarı alamayacağı için kasılamazlar kuvvetsizleşir ve erimeye (atrofi) başlarlar.

     Otozomal resesif (çekinik) kalıtım özelliğine sahiptir. Yani taşıyıcı anne ve babanın her ikisi de hasarlı geni çocuğa verir çocukta sağlam gen mevcut olmadığından hastalık ortaya çıkar. Anne ve babanın her ikisinde de birer hasarlı birer sağlam gen mevcut olduğundan taşıyıcı olarak hastalık bulgusu göstermezler.  Görülme sıklığı 1/6000-10000, taşıyıcı insidansı ise 1/40-60 ‘tır.

     Mesane ve bağırsak fonksiyonları gibi istemsiz durumlarla ilgili kaslarda hastalık görülmez. Görme, işitme duyuları ve zeka normaldir

    Hastalığın başlama yaşı, klinik seyri, kas biyopsisi ve EMG (elektromyelografi) bulgularına göre hastalık dört gruba ayrılır.

1. Tip I SMA (Akut form ) (İnfantil form) (Werdnig-Hoffmann)

2. Tip II SMA (Ara form) (İntermediate form)

3. Tip III SMA (Hafif form ) (Kugelberg-Welander)

4.Tip IV olarak (Erişkin form)

        Çoğunlukla spinal müsküler atrofinin moleküler düzeyde teşhis edilmesi  SMN1  (telomerik survival motor nöron geni) genindeki homozigot ekzon 7 ve 8 delesyonlarının gösterilmesiyle olur.

        Çocukluk çağı SMA’ların ( Tip I, Tip II, Tip III SMA) %98 oranında, yetişkin tip SMA’da  Tip IV ise %70 oranında otozomal resesif kalıtım görülmektedir. Belirtilen bu oranlar dışında kalan %2’lik ve %30’luk hasta gruplarında  farklı genlerin etkisiyle ortaya çıkan otozomal dominant ve X’e bağlı resesif kalıtım söz konusudur. Bu tiplerin kliniği klasik SMA kliniğinden farklıdır.  X’e bağlı tipinde ilgili gen bölgesi içinde CAG trinükleotit tekrar sayısı ile hastalık şiddeti arasında korelasyon olduğu bilinmektedir.

         SMN (Survival motor nöron) Geni: Hastaların %95’ünde SMN geninde delesyon görülmesi, hastalıktan sorumlu olan genin SMN olduğunu düşündürmektedir.  SMN 20 kb’lık 9 ekzon’luk bir gendir. 294 amino asitlik 38 kDa’luk bir proteini kodlamaktadır. SMN geninin telomerik (SMN 1) ve sentromerik (SMN2) kopyaları bulunmaktadır. Birbirlerine yüksek derecede (%99) homoloji gösteren bu kopya genler arasında beş nükleotidlik fark mevcuttur. SMN1 ve SMN2 aynı proteini kodlamasına rağmen SMN1 de görülen mutasyonlar SMA ile doğrudan ilişkilidir. SMN2 tarafından kodlanan protein eksik ve aktif formdadır. Bundan dolayı SMA fenotipi üzerine SMN2 geninin etkisi vardır.  

    SMN2 geninin homozigot delesyonunun olduğu durumlarda SMA ile ilgili klinik (İnfantil Motor Nöron hastalığı dışında) bir sonuç ortaya çıkmamaktadır. SMN1 exon 7 ve 8 veya yalnızca exon 7’nin homozigot yokluğu (delesyonu) SMA hastalarının %94’ünde görülmektedir. Bunlarla birlikte SMA’ya neden olan SMN1 homozigot mutasyon çeşitleri SMA tiplerinde farklılıklar göstermektedir. Herbirinde farklı tip mutasyonlar söz konusu olabilir.  SMA fenotipi göstermeyen (hastalık bulgusu olmayan) fakat homozigot ekzon 7 ve 8 delesyonuna sahip bazı bireyler de tespit edilmiştir. Bu bireylerde SMN1 geni homozigot ekzon 7 ve 8 yokluğunu telafi eden genetik faktörlerin olabileceği düşünülmektedir.

SMN2 geni, p44 gen H4F5 geni, NAIP genlerinin mutasyonsuz olmaları hastalığın şiddetini hafifletir. Bu genler tek başlarına SMA’yı ortaya çıkarmaz. Özellikle son zamanlarda yapılan gen testleri SMN2 gen durumunu açıklayarak klinik açıdan klinisyenleri desteklemektedir.  

Spinal Musküler Atrofi (SMA)

·         Survival Motor Neuron (SMN) iliskili

o   Artrogripozisle giden konjenital SMA

o   Werdnig-Hoffmann (Tip I)

o   Kugelberg-Welander (Tip II-III)

o   Geç baslangıçlı SMA (Tip IV)

AŞAĞIDAKİ SMA TİPLERİ ÇOK NADİRDİR. ANCAK SMN GENİ ÜZERİNDE MUTASYON BULUNAMADIĞINDA AKLA GELEBİLİR.

·         X’e bağlı SMA

o   Bulbo-Spinal Muskuler Atrofi (Kennedy Sendromu); Xq12

o   Artrogripozisle giden infantil

o   X’e bağlı Distal SMA; Xq13.1-21

·         Proksimal SMA

o   Kontrakturlu benign konjenital

o   Jinekomastili Bulbo-SMA

o   Bacakları tutan nonprogressif konjenital

o   Herediter Motor Duysal Proksimal Noropati

·         Distal SMA

o   Distal Herediter Motor Noropatiler

o   Herediter Distal Ulnar-Median Muskuler Atrofi

o   Diyafragma Paralizili Distal İnfantil SMA (SMARD1)

o   Distal SMA 4

o   Bacaklarda belirgin HMN

o   Distal SMA (Cocukluk baslangıclı)

·         Diğer SMA

o   Spinal Muskuler Atrofi 2 (SMA2)

o   Konjenital kemik kırıklarıyla giden SMA

o   Pontoserebellar Hipoplazi ile giden SMA (PCH1)

o   Mitokondriyal SMA

o   Skapuloperoneal Sendromlar

SMA tedavisi olmayan kalıtsal bir hastalıktır. Bozuk geni tamir edemeyiz. Ancak bu genin doğacak çocuğumuza geçmesini önleyebiliriz. Öncelikle anne babanın taşıdığı mutasyon MLPA ve dizi analizi yöntemleriyle saptanır. Ardından izlenecek 1. yolda aile normal yolla gebe kalır prenatal tanı (amniyosentez vb) ile bebeğin hasta olup olmadığı anlaşılır. Hasta ise gebelik sonlandırılır. 2. yolda tüp bebek yöntemi ile bebeğin ilk hali olan embriyolar annenin yumurtası babanın spermi birleştirilerek elde edilir. Embriyolar 3-5 günde çok hücreli hale geldiklerinde birer hücre genetik test yapılmak üzere alınarak incelenir. Sağlıklı olan embriyo anne rahmine yerleştirilir. Gebeliğin ileriki haftalarında kontrol amaçlı prenatal tanı yine de önerilebilinir. Buradan anlıyoruz ki plansız gebelik hiçbir şekilde önerilmemektedir. Gebelik öncesi mutlaka tıbbi genetik uzmanı ile görüşülmelidir.

SMA TEDAVİSİ:

    Nusinersen, SMN'nin ekzon 7'sinde aminoasit üretimini arttırır. Nöron fonksiyon ve sayısında arttırmayı hedefleyen yeni tedavi yöntemi yüz güldürücüdür. Hastalarda klinik açıdan tipler arasında geçiş sağlar. Tip 1 olan hastanın kliniğinin düzelerek tip 2 hastası haline getirdiği yayınlarda bildirilmiştir. Belirli aralıklarla uygulanması gerekir. Ülkemizde de rutinde uygulamaya geçmiştir. 

Alerji Genetik mi?

     Alerji ve alerjik hastalıkların gelişiminde ve çevresel faktörler birlikte etkili olmaktadır. Ailede alerjik hastalık olması, kişide genetik yükü arttırır ve alerjik hastalıkların gelişmesinde önemli bir risk faktörü olarak karşımıza çıkar. Hastalığın annede olması, çocukta ortaya çıkması için bir risk faktörüdür. Her iki ebeveynde alerjik hastalık olması halinde bu hastalıkların çocuklarda görülme riski daha çok artar. Genetik yatkınlıktan bağımsız olarak hastalık ailede olmasa bile ilk kez ortaya çıkabilmektedir. Bu da multifaktöriyel özellikleri ortaya koyar. Tam tersi olarak ailede alerjik hastalık çok fazla yer almasına rağmen kişide alerjik hastalıklar ömrü boyunca görülmeyebilir. Ancak görülme olasılığı yüksektir.

     Alerjik hastalıkların endüstrileşme ile başlayan yaşam şartlarımızın değişmesi ve refah düzeyimizin artması sıklığı artmıştır. Bu durumu genetikle tek başına açıklayamadığımız gibi , genetik yatkınlığın çevresel faktörlerle etkileşimine bağlayabiliriz. . Beslenme alışkanlıklarımız, kentsel yaşama dönüş, hava kirliliği, sigara dumanına maruziyet, sık antibiyotik kullanımı genetik olarak yatkın kişilerde alerjik hastalıkların gelişimini kolaylaştırabilmektedir. Alerjik hastalıklar tek bir faktöre bağlı olarak gelişmeyen genetik faktörlerin yanında çevresel faktörlerin etkisi ile karmaşık bir süreç sonucunda ortaya çıkar.

     Yapılan ikiz çalışmalarında birinci derece akrabada alerjik hastalığın var olması kişideki riski 3 kat arttırmaktadır. Aile öyküsünün olması hastalığın prognozunu yani seyrini de etkiler.

Alerjik hastalıklar çok geniş spektrumlu bir hastalık grubudur. Astımı bu grubu temsil eden bir hastalık olarak ele alırsak, GWAS ve bağlantı analizi çalışmalarında astım gibi alerjik hastalıklardan tek başlarına olmamakla birlikte rol alan yatkınlık genleri ve genetik değişiklikler saptanmıştır. Bunlardan bazıları:

ASRT, ASRT1, PTGDR, ASRT2, GPRA, ASRT3, ASRT4, ASRT5, IRAK3, ASRT6, ORMDL3, ASRT7, CHI3L1, ASRT8, HNMT, ADRB2, HNMT, MUC7, IL13, SCGB3A2, ADRB2, HLA-G, TNF, PLA2G7, ALOX5, CCL11, IL13

Bu genler yatkınlık genleridir. Bilimsel araştırmalarla ortaya konmuştur. Bu genlere bakılarak kişideki alerjik hastalık tespit edilemez ya da tedaviye yön verilemez. Alerjisi olan kişilere genetik test yapılmasının bir anlamı yok ancak bazı durumlar vardır ki klinik seyri şaşırtıcıdır, prognozu ilerleyicidir. 

     Hiperimmunglobulin E Sendromu gibi genetik sendromlar ileri alerjik hastalıklar grubunda yer alır ve genetik olarak tek bir gen mutasyonu sonucu ortaya çıkar. Bu olgularda immünolojik bulgular yanında tanıyı destekleyen farklı özellikler de olabilir. Sorumlu genler aşağıdaki gibidir.

STAT3-Otozomal dominant kalıtım (baskın) gösterir.

DOCK-Otozomal resesif kalıtım (çekinik) gösterir.

Hiper IgE sendromunun kesin tanısı bu genlerin genetik analizleri ile konur.

Sonuç olarak Alerjik Hastalıklar çok etkenlik genetik çevresel faktörlerin ortak etkisi ile ortaya çıkar.

Migren Genetik mi?

     Migren, genetik ve çevresel faktörlerle birlikte rol aldığı kompleks poligenik multifaktöriyel bir hastalıktır. Migrenle ilgili yapılan ikiz çalışmalarında ailesel geçiş oranlarının %30-60 arasında değiştiği görülmüş ve bu genetik yükün, çevresel faktörler ile birleştiğinde hastalığın klinik olarak açığa çıkması için bir yatkınlık oluşturduğu düşünülmüştür. Auralı migrende genetik faktörlerin aurasız migrene göre daha baskın olduğu bilinmektedir. Sorumlu loküsler ve yatkınlık genlerinin ne olduğu ve sayısı henüz tam olarak kesinlik kazanmamakla birlikte hemiplejik migren olarak adlandırılan otozomal dominant tip genetik geçiş gösteren tek genli (monogenik) migren formu aydınlatılabilmiştir. 

• kalsiyum kanalı CACNA1A geni, 
• Na-K-ATPaz pompası ATP1A2 geni,
• sodyum kanalı SCN1A geni,

     Yukarıdaki genlerdeki tek bir mutasyon migrene yol açmaktadır. Sonraki kuşaklara %50 oranında kalıtılmaktadır. Tüm tek gen (monogneik hastalıklarda olduğu gibi, migrenin bu grubunda klinik çok şiddetlidir, bulgular çocukluk yaşlarında başlar. Migren yanında ağır nörolojik bulgularla seyreder. Bu tür migren grubu hastalığa çok küçük bir oranından sorumludur. Genetik araştırmaya gitmeye her migrende gerek yoktur. Şaşırtıcı bulgular örneğin 10 yaşında başlayan yanında dengesizlik de eşlik ediyorsa hemiplejik migren akla gelir ve genetik test istemi yapılabilinir.  Sonraki kuşaklarda aursaız ya da ılımlı şekilde karşımıza çıkabilir.

     Bu genler migrenin bir kanalopati, yani iyon kanal hastalığı olduğunu düşündürmektedir.  görüşünü desteklemektedir. 

     Aday genlerde yapılmış olan polimorfizmlerle-yatkınlıklarla ilişkilendirme çalışmaları mevcuttur, ancak bunların da önemi ortaya konulamamıştır.

     Ayrıca rutin klinik uygulamalarda migrenli olgularda FV Leiden mutasyonu sıklığının arttığı görülmüştür. FV Leiden mutasyonlu olgularda kan pıhtılaşma eğilimindedir. Bu tip olgularda dolaşım problemi görülebilmektedir. FV Leiden mutasyonlu migren olgularında dolaşıma yönelik tedavi ile migren bulgularının gerilediği görülmektedir.

     Migren genel anlamda kalıtsallığın ağır bastığı ancak genetik hatanın saptanamadığı bir hastalık grubudur. Ancak çok nadir formu olan hemiplejik migrende ilgili lokus klinik bulguların uymasıyla araştırılabilinir.

Eşcinsellik Genetik mi?

İnsanlar olgunlaşma süreçlerinde cinsel partnerlere büyük ölçüde istikrarlı olan cazibeye yönelik davranışlar geliştirirler. Eşcinsellikten heteroseksüelliğe değişen derecelerde biseksüelliği kapsayan bir cinsel yönelim spektrumu gösterirler. Bazı bireylerde aseksüellik şeklindedir. 

Cinsel yönelim insanlar için temel bir yaşam olgusudur. Bununla birlikte cinsel yönelimin bu farklı özelliklerinin altında yatan moleküler mekanizmalar oldukça tartışmalıdır. Bu konu üzerinde yapılacak olan ayrıntılı araştırmalar cinsiyet ve üremenin biyolojik kökeni ve insan evrimi hakkında ciddi bilgiler ortaya koyacaktır. 

Eşcinselliğin nedenleri üzerine yapılan araştırmalarda genel fikir genetik bir yapı üzerine çevresel ve toplumsal unsurların etkisidir. Şunu biliyoruz ki insanlar cinsel kimlikleri konusunda tercih yapamazlar, bu değiştirilemeyen bir özelliktir. Farklı cinsel denemeler cinsel yönelimi göstermez.

Yapılan iki çalışmalarında tek yumurta ikizinde çift yumurta ikizine göre daha yüksek oranda ortaya çıkması diğer pek çok özelliğimiz gibi cinsel kimliğimizde genetiğimizin büyük ölçüde rol oynadığını göstermektedir. Ancak spesifik bir cinsel kimlik geni henüz bulunamamıştır. 

Bir çok özelliğimiz genlerimizle kodlanmakta çevresel unsurlarla şekillenmektedir. Epigenetik mekanizmalarla da şekil alan genetiğimiz sonraki kuşaklara farklı alternatifler olarak kalıtılmaktadır.

Cinsel eğilimimiz de anne babadan kalıttığımız bir sürü gen özelliğinin biraraya gelip hormonal, çevresel özelliklerle harmanlanarak ortaya çıkar. Anne karnınındaki koşullar bile cinsel kimliğimizi etkileyebilir.

Nasıl her kadının cinsel kimliği birbirinden farklıysa kimi çok dişi, kimi az ya da erkeklerdeki erkeksi tavır oranları birbirinden farklıysa tıpkı bu özellikler gibi eşcinsellik de bir özelliktir. Tüm etkenlerin ve kişinin bütününü ifade eder.

Bipolar Bozukluk Genetik mi?

     Bipolar bozukluk depresif ve manik dönemlerin olduğu, yüksek mortalite, morbidite ve hemen her alanda işlev kaybına yol açtığı bilinen ciddi psikiyatrik bir bozukluktur. Yaşam boyu sıklığı %1-5 olarak bilinir.

     Bipolar bozukluktan tek başına sorumlu bir gen henüz bulunamamış olsa da bipolar bozukluk kalıtsallığı yüksek, %60-80 genetik temelli hastalık gruplarındandır. Çoklu genlerin bir arada kalıtımı söz konusu olduğundan ailesinde bu hastalık bulunan kişiler normal popülasyona göre artmış risk altındadır. 

     Birinci derece akrabalarda yani anne, baba, kardeş ve çocuklarda risk ortalama %20 normal popülasyona göre 10 kat daha fazladır, monozigot ikizlerde %67-90'dir. Şizofreni ile ortak genleri mevcuttur. Örnek olarak epigenetik yolaklardan bir tanesi COMT geni hipometilasyonunun şizofreni ve BB bozukluk etiyolojisindeki etkileri verilebilir.

     Aday genler arasında BDNF, MA0-A, COMT, hTPH2 genleri yer alır. Ayrıca bu genler şizofrenide de farklışekillerde karşımıza çıkmaktadır. İki uçlu duygu durum bozukluğu tek uçlu duygu durum bozukluğundandaha çok kalıtsaldır. Tek uçlu duygu durum bozukluğu olan olguların ailelerinde risk 2-10 kat artarken, çift taraflı duydu durum bozukluğunda bu risk artışı 8-18 kat civarındadır. 

         22q, 18p, 13q, 10p, 10q, 6q, 5q, 3q gibi bazı kromozom bölgelerinin hem şizofrenide hem de iki uçlu bozuklukta bağlantılı olabileceği düşünülmektedir. 

         Hem anne hem de baba tarafından kalıtımın cinsiyetten bağımsız olarak eşit olduğu bilinmektedir.

Bipolar Bozukluğu Olan Bireyle Yakınlık	Riski
Her iki ebeveyni bipolar olan birey	%50-75
Hasta bireyin çocuğu	%9-16
Hasta bireyin kardeşi	%19-23
Hasta bireyin tek yumurta ikiz kardeşi	%67-90