Aşk Genetik mi?

              Aşık olmak, genetik yapımızın kontrolündedir. Aşk üzerinde serotonin ve dopamin metabolizması etkilidir. Serotoninin hücre içine taşıması kolay olan bireyler aşklarını daha aşk gibi tutkulu, şiddetli ve ateşli yaşarlar ve bu kişiler daha sık ve kolay aşık olduklar. Bu kişilerde serotonin reseptörlerini kodlayan genler daha kısadır. Uzun gene sahip olan kişiler ise duygularını daha az belli ederler, daha sakin ve dingin bir şekilde aşklarını yaşarlar. Bu kişilerin serotonin reseptör genleri daha uzun protein kodlarlar. Sevgi gibi, aşk gibi birçok özelliğimiz, tüm davranış kalıplarımızın belirlendiği içerisinde genetiğin de yer aldığı oldukça kompleks bir mekanizma sonucunda ortaya çıkar.

             İnsan bağışıklık sisteminde rol oynayan bazı genlerin, eş seçiminde ve doğru eşi bulma konusunda bizleri yönlendirdiği bilinmektedir. Aşk hormonu adıyla anılan oksitosin hormonu annelik davranışı, eşler arası bağlanma, endişenin giderilmesi, olumlu ruh hali, koku hafızası, doğum ve emzirme sırasında oto uyarım gibi etkilere sahiptir. Oksitosinin vücuttaki eksikliği veya fazlalığı otizm, frajil x sendromu gibi davranışsal hastalıklarda kritik rol oynuyor.  Oksitosin hormonunun yetersizliğinde eşler romantik ancak umursamaz birer aşık olabiliyorlar. Yani birbirlerinin sorunlarına empati ile yaklaşmıyorlar. Bu kişilerin oksitosin hormon reseptörlerinin genetik olarak farklı varyantlarının olduğu düşünülmektedir. Genetik olarak oksitosini daha iyi tutan reseptörlere sahip kişiler daha bağlı, sevgi dolu, sahiplenici özelliklere sahiptirler.

Aşk ve Genetik

             Genetik bağlantısı olan iki aşk tipi günümüzde dikkat çekmektedir. Bunlar ‘Eros’ ve ‘Mania’ olarak adlandırılırlar. Eros, fiziksel cazibeye dayalı, mania ise sahiplenici, kıskanç ve zedeleyici özelliklere sahiptir. Eros tarzı aşk yaşayan insanlarda dopamin miktarı azalıyor ve ödül alma ihtiyacı ortaya çıkıyor. Bu ihtiyacı karşılamak için birer tutkulu aşığa dönüşüyorlar. Mania tarzı aşklarda yaşanan sorun ise serotonini düzenleyen gendeki mutasyondan kaynaklanır. (Obsesif Kompulsif bozukluk yaşayan hastalarda da aynı durum görülür.) Takıntılı, sarsıcı, kıyıcı tarzda bir aşk söz konusudur. Özellikle son yıllarda ciddi artış gördüğümüz kadın cinayetlerine bakacak olursak, Türk erkeklerinin mania tipi aşık oldukları söylenebilir. Daha net konuşmak için Türk erkeklerinde serotonin genleri analiz edilmelidir.

Aşık olduğumuz kişileri genlerimiz belirler. Doğadaki temel amaç sağlıklı, güçlü, donanımlı çocuklar dünyaya getirmektir. Anne babanın gen farklılığı ne kadar çoksa doğacak çocuk o kadar sağlıklı olur. Doğada farklı genlere sahip çiftler birbirlerini daha çekici bulurlar. Birbirlerine aşık olma eğilimleri daha yüksektir. Bu da oksitosin hormonu ve limbik sistemler ilgilidir. Koku duyusu limbik sistemde işlenir. Özellikle genetik uyumlu partner seçiminde koku duyusu çok önemlidir.

Kromozom

     Kromozom, Yunanca, chromos (renk), soma (vücut) sözcüklerinin birleşimiyle günümüze gelmiştir. Renkli cisimcikler olarak tabir edilen kromozom; DNA'nın "histon" proteinleri etrafına sarılmasıyla, yoğunlaşarak oluşturduğu, canlılarda kalıtımı sağlayan genetik oluşumlardır. Bir diğer tanımla duplike DNA’nın paketlenmiş halidir. Kromozomlar mikrometre boyutunda olup hücre bölünmesinin metafaz safhasında mikroskopla görüntülenebilinir.

     Kromozomlar hücre çekirdeği içinde yer alan ipliksi yapılardır. Kromozomlar, DNA (deoksiribo nükleik asit) zinciri ile histon denilen protein zincirinden oluşur. DNA zincirleri de özgül proteinleri sentezlemekle görevli genlerden oluşur. Kromatin ipliğin histon proteinleri etrafında sarılmasıyla kromozomlar meydana gelir. Beş çeşit histon proteini vardır. Oktamer, bir nükleozom çekirdeği merkezinde bulunan sekiz protein kompleksidir. Dört çekirdekli histon proteinlerinin (H2A, H2B, H3 ve H4) her birinin iki kopyasından oluşur. Nükleozomlar ise süper bazik olarak sarılmış 146 baz DNA çiftiyle çevrili H1 histon ve oktamerden oluşur.

     Mitoz bölünmenin interfaz evresinde kromatin ağı şeklinde bulunan DNA, profaz evresinde kısalıp kalınlaşmaya başlar ve metafaz evresinde en kısa duruma gelir. Kromozomların sayısı canlı türlerinde değişiklik gösterir. Farede 42, köpekte 78 kromozom vardır. İnsan kromozom sayısı 46'dır. 22 çift otozom, 1 çift de eşeysel olmak üzere toplamda 46 kromozom mevcuttur. Eşey kromozomları kadınlarda XX, erkeklerde XY dir.

   Döllenme sırasında annenin yumurtasındaki 23 kromozom, babanın spermindeki 23 kromozomla birleşerek bebek anne rahmine bir tek hücre halinde düşer. Büyüdükçe hücre sayıları artar ve her bir hücrede 46 kromozom eksiksiz ve yerli yerinde olmalıdır. Kromozom bilimine ‘sitogenetik’ adı verilir. Sitogenetik yöntemlerle kromozom sayısında (Down sendromunda 47, Turner sendromunda 45) veya yapısındaki (delesyon-translokasyon vb.) değişiklikler saptanabilir. Kromozomlardaki bir değişikliğin mikroskopta görülebilmesi için en az 3 milyon nükleotitlik bir değişim olması gerekir, daha küçük değişiklikler ancak moleküler genetik yöntemlerle incelenebilir. Bölünme zamanının dışında DNA kromozom halinden sıyrılarak kromatin ağ halini alır.  Bölünme sırasında kromatin ağ kısalıp kalınlaşarak kromozomu oluşturur. Kromozomun DNA ve protein yapıdadır. Kromozomların şekli, büyüklüğü ve sayısı türe özgüdür. Canlıların farklılık ve gelişmişliği kromozom sayısından bağımsızdır.

Submetasentrik, Metasentrik, Akrosentrik

     Sentromer, iğ ipliğinin tutunduğu noktadır. Kardeş kromatitleri bir arada tutar. Kromozomlar, sentromerlerin konumlarına göre; metasentrik, submetasentrik, akrosentrik, telosentrik, subtelosentrik, holosentrik olarak adlandırılırlar. İnsanlarda yalnızca ilk üç kromozom çeşidi mevcuttur. Kromatit, DNA'nın hücre bölünmesi esnasında sentezlenen, protein zarfla paketlenerek sentromerle birbirine tutturulmuş iki kromozom eşlerinden her birisidir. Sentromerin üst kısmında kalan kromozom parçasına kısa kol, p kolu; alt kısmında kalan kromozom parçasına uzun kol q kolu adı verilir. En uzun kromozom çifti 1. kromozom çiftidir. En kısa kromozom çifti 21. Kromozom çiftidir. 1. Kromozomun trizomisi literatürde hiç görülmemiş bir olaydır. 21. Kromozom trizomisi ise en sık rastladığımız yaşamla bağdaşan trizomi türüdür. Cinsiyet kromozomlarında kadın bir X’i anneden diğer X’i babadan alır. Erkekler ise X kromozomlarını anneden Y kromozomlarını babadan alır. Y kromozomu erkeklere özgü bir kromozomdur.

    

Faktör 5 Leiden Mutasyonu, Trombofili

    Faktör V Leiden mutasyonuna bağlı trombofilide, aktif protein C'ye (APC) zayıf bir antikoagülan yanıt ve venöz tromboembolizm (VTE) için artmış bir risk söz konusudur. Derin ven trombozu (DVT) en yaygın VTE'dir, bacaklar en yaygın bölgedir.  Tekrarlayan DVT’ler görülebilir. Faktör V Leiden trombofili (heterozigotluk - homozigotluk) gebelik kaybına ve diğer olumsuz gebelik sonuçlarına (preeklampsi, fetal büyüme kısıtlaması ve plasental abrupsiyon) katkıda bulunan önemli bir faktörüdür. (bkz.tekrarlayan gebelik kayıpları) Homozigotların trombotik riski çok daha yüksektir. Gebelik, merkezi venöz kateterler, seyahat, kombine oral kontraseptif (COC) kullanımı ve diğer kombine kontraseptifler, oral hormon replasman tedavisi (HRT), seçici östrojen reseptör modülatörleri (SERM'ler), obezite, bacak yaralanması ve ilerleyen yaş gibi artmış pıhtılaşma faktörleriyle Faktör V Leiden mutasyonu birarada ise tromboz riski daha da artar. 

    Faktör V Leiden trombofili araştırması, derin ven trombozu (DVT) veya pulmoner emboli olarak ortaya çıkan venöz tromboembolizm (VTE) öyküsü olan kişilerde yapılır ayrıca aile öyküsü de endikasyonlardan birisidir. Faktör V Leiden trombofili tanısı, bir probandda heterozigot veya homozigot  mutasyonunun tanımlanmasıyla belirlenir. 

       İlk akut tromboz standart yönergelere göre tedavi edilir. Oral antikoagülasyon tedavisinin süresi VTE rekürrensi ve antikoagülanla ilişkili kanama risklerinin değerlendirilmesine dayanmalıdır. Tromboz öyküsünün olmadığı, asemptomatik Leiden mutasyonu heterozigotları için uzun süreli profilaktik antikoagülasyon rutin olarak önerilmez. Durum risk faktörleri mevcut olduğunda kısa bir profilaktik antikoagülasyon seyri Leiden mutasyonu heterozigotlarında başlangıç trombozu önleyebilir.

Tromboz

       Faktör 5 Leiden mutasyonu olan kadınlar östrojen içeren kontrasepsiyon ve HRT'den kaçınmalıdır. Asemptomatik risk altındaki aile üyelerinin genetik durumu moleküler genetik test kullanılarak anlaşılabilinir. 

Faktör V Leiden trombofili otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır. Faktör V Leiden allelinin genel popülasyondaki yüksek prevalansı nedeniyle, etkilenen bireyin üreme partnerinin genetik durumunun değerlendirilmesi gerekir. Yüksek risk altındaki gebeliklerde preimplantasyon genetik tanı düşünülebilinir. 

Serebral damarlar ve splanknik damarlar gibi alışılmadık yerlerde tromboz da ortaya çıkabilir, ancak daha az yaygındır. Leiden mutasyonu olan birçok birey asla tromboz geliştirmez. Erken yaşta pulmoner emboli veya derin ven trombozu olgularında akla gelmelidir. Leiden mutasyonu için heterozigotluk, VTE öyküsü varlığında bile mortalitede artış veya normal yaşam beklentisinde azalma ile ilişkili değildir. Leiden mutasyonu için homozigot olan bireyler tromboz için heterozigotlardan daha yüksek bir risk taşırken, akut trombotik atakın klinik seyri, homozigotlarda antikoagülasyona heterozigotlara göre daha şiddetli veya daha dirençli değildir.

Heterozigotlarda venöz tromboz için risk yaklaşık üç ila sekiz kat artar. Aşağıda riskler açıklanmıştır.

• Primer üst ekstremite trombozu için altı kat artmış risk
• Varisli damarlar, malignite veya otoimmün bozukluklarla ilişkili olmayan altı katlı artmış risk
• Yüzeysel ven trombozu riski
• Olağandışı bölgelerde artmış venöz tromboz riski 
• Dört kat artmış serebral venöz tromboz riski
• Splanşik ven trombozu riskini artırabilir
• 11 kat daha fazla Budd-Chiari sendromu riski 
• Portal ven trombozu riskini üç kat arttırır 

    Homozigotlar, heterozigotlara kıyasla daha yüksek bir trombotik risk taşır ve daha genç yaşta tromboz geliştirme eğilimindedir. Leiden mutasyonu homozigotlarda VTE riski dokuz ila 80 kat artar. Leiden mutasyonu çocuklarda serebral venöz tromboz riskini önemli ölçüde arttırmaktadır. Faktör5 leiden mutasyonlu bie annenin normal gebeliğinde, beş ila on kat artmış VTE gelişme riski mevcuttur. En yüksek VTE riski, doğum sonrası ilk altı hafta içinde ortaya çıkar. Leiden mutasyonu için homozigot olan kadınlarda nispi risk 17-34 kat artar.  Leiden mutasyon heterozigotluğunun fetal kayıp için iki kat artmış bir risk ve birinci trimesterle karşılaştırıldığında ikinci trimesterde dört kat daha fazla kayıp riski ile ilişkili olduğunu bulmuştur. Maternal homozigotluk ölü doğum ile ilişkilidir. Heterozigotluğun ciddi preeklampsi, şiddetli fetal büyüme kısıtlaması ve semptomatik plasental abruption riskini arttırdığını bulmuştur. Arteriyel Tromboz Leiden mutasyonuyla ilişkili değildir. Mevcut kanıtlar, Leiden mutasyonu varlığının, çoğu kardiyovasküler risk faktörlerinin varlığında meydana gelen fetuslarda, çocuklarda ve yetişkinlerde miyokard enfarktüsü ve inme dahil olmak üzere herhangi bir arteriyel tromboz için önemli bir risk faktörü olmadığını göstermektedir. 

    F5 Leidenin R2 mutasyonu (p.His1327Arg) tarafından tanımlanan F5 haplotipi HR2, hafif APC direncine neden olur.Avrupa’da, yaygınlık İsveç'in güneyinde ve Yunanistan'da % 10-15 arasında, İtalya ve İspanya'da% 2-3 arasında değişmektedir. Leiden mutasyonu için homozigotluk sıklığı yaklaşık 1: 5.000'dir. İlk DVT'si olan bireylerin yaklaşık % 15-20'si; tekrarlayan venöz tromboemboli veya östrojene bağlı trombozu olan bireylerin %50'sine kadar. F5 Leiden Mutasyonu beklenir.

    VTE'nin ilk tedavisi için mevcut kılavuzlar, düşük kanama riski ve daha fazla kolaylık nedeniyle varfarin , düşük moleküler ağırlıklı heparin, DMAH) ve oral antikoagülanlardır. (INR) 2.5 (terapötik aralık 2.0-3.0), düzeyinde tutulmalıdır. DMAH ve varfarin emziren kadınlarda güvenlidir. DVT ve / veya PE'li kişiler için en az üç ay antikoagülasyon önerilir. Bununla birlikte, şu anda hiçbir kanıt asemptomatik Leiden mutasyonu heterozigotları için primer profilaksinin faydasını doğrulamamaktadır.  DMAH gebelik sırasında profilaksi ve tedavi için tercih edilen antitrombotik ajandır.

    Tüm Leiden mutasyonlu tromboz öyküsü olan kadınlar için hamilelik sırasında profilaktik antikoagülasyon önerilir. DMAH hamilelik sırasında verilmeli, doğum sonrası altı haftalık antikoagülasyon kürü uygulanmalıdır.  Gebelik sırasında profilaktik antikoagülasyon, tromboz öyküsü olmayan Leiden mutasyonu için heterozigot olan asemptomatik kadınlarda rutin olarak önerilmez. Leiden mutasyonu olan tüm kadınlar potansiyel trombotik komplikasyonlar konusunda uyarılmalı ve gebelik sırasında antikoagülasyon riskleri ve yararları konusunda bilgilendirilmelidir.

    Faktör 5 Leiden mutasyonu olan kadınlarda preeklampsi, plasental abrupsiyon, tekrarlayan gebelik kaybı öyküsü varlığında antitrombolitik tedavi önerilmektedir. 

• Bir ebeveyn Leiden mutasyonu için heterozigot ise, probandın heterozigot olma riski %50'dir.
• Bir ebeveyn Leiden mutasyonu için homozigot ise, probandın heterozigot olma şansı %100'dür.
• Her iki ebeveyn de Leiden mutasyonu için heterozigotsa, probandın homozigot olma şansı %25,  heterozigot olma şansı % 50 ve her iki normal faktörü miras alma şansı % 50’dir.  

DNA, DeoksiriboNükleikAsit

   

                          

    DeoksiriboNükleikAsit (DNA), tüm organizmaların hücrelerinde yer alan canlılık işlevleri için gerekli olan genetik kodları taşıyan bir nükleik asittir. DNA'da bilgi uzun süre saklanarak sonraki kuşaklara aktarılır. Genetik bilgileri içeren DNA parçaları gen olarak adlandırılır. Genler dışındaki diğer DNA dizileri genetik bilginin ne şekilde kullanılacağının düzenlenmesine yararlar.

     DNA, nükleotitlerden oluşan iki uzun polimerden oluşur. Nükleotidler, ester bağları ile birbirine bağlanmış şeker ve fosfat gruplarından meydana gelir. Bu iki iplik birbirlerine ters yönde uzanırlar. Nükleotidin temel yapısı şeker, fosfat ve baz olarak adlandırılan dört tip molekülden biriden meydana gelir. Bir şekere bağlı baza nükleozit, bir şeker ve bir fosfata bağlı baza ise nükleotit denir. Birden çok nükleotidin birbirine bağlı haline polinükleotit olarak ifade edilir.

     Hücrelerde DNA, kromozom içinde paketlenmiş olarak yer alır. Hayvan, bitki, mantar ve gibi ökaryot canlılarda DNA hücre çekirdeği içinde bakteriler gibi prokaryot canlılarda DNA, hücre sitoplazmasında yer alır. Kromozomlarda bulunan histon gibi kromatin proteinleri DNA'yı sıkıştırıp organize ederler. DNA ile diğer proteinler arasındaki etkileşimleri düzenler. DNA zinciri 22- 26 ångström (2,2-2,6 nanometre) genişliktedir.  Bir nükleotit 3,3 Å (0.33 nm) uzunluğundadır. DNA’nın yarısı anneden yarısı babadan gelir. Bu iki uzun iplik birbirine sarılarak bir çift sarmal oluşturur. 

     DNA'da bulunan şeker 2-deoksiribozdur, yani pentozdur (beş karbonlu şeker). İki şekerden birinin 3 numaralı karbonu ile diğerinin 5 numaralı karbon atomu arasındaki fosfat grubu, bir fosfodiester bağı ile şekerleri birbirine bağlar. Fosfodiester bağın şekli nedeniyle DNA ipliğinin bir yönü oluşur. İki DNA ipinin yönü birbirinin tersidir. DNA ipliklerinin bu haline anti-paralel denir. DNA ipliklerin asimetrik olan uçları 5' ve 3' olarak ifade edilir, 5' uç bir fosfat grubu, 3' uç ise bir hidroksil grubu taşır. RNA'da 2-deoksiriboz yerine başka bir pentoz şeker olan riboz bulunur.

      Çift sarmallar birbirine hidrojen bağları ile bağlanır. Dört baz, adenin (A), sitozin (C), guanin (G) ve timin (T) olarak adlandırılır. Bazlar şeker-fosfata bağlanarak bir nükleotit oluşturur, "adenozin monofosfat" bir nükleotittir. Adenin ve guanin, pürin türevi bazlardır, çift halkalı heterosiklik bileşiklerdir; sitozin ve timin ise pirimidin türevleridir, tek halkadan oluşur. DNA'ya benzeyen RNA'da timin yerine urasil bulunur.

DNA

     DNA majör 22 Å genişliğinde ve minör 12 Å genişliğinde olmak üzere 2 oyuk içerir. DNA'nın bir ipliğindeki baz, öbür iplikten tek bir baz ile bağ kurar. Buna tümleyici (komplemanter) baz eşleşmesi denir. Pürinler pirimidinler ile hidrojen bağı kurar, A yalnızca T ile, C'de yalnızca G ile bağ kurar. Karşıdan karşıya bağlı iki baza bir baz çifti denir. Çift sarmalı kararlı kılan hidrojen bağları dışında hidrofobik etki ve pi istiflenmesi vardır. Hidrojen bağları kovalent bağlardan daha zayıftır, kolayca kopup tekrar oluşabilirler. Buna DNA denatürasyonu ve renatürasyonu denir. Mekanik güç veya yüksek sıcaklıkla hidrojen bağları kolaylıkla koparlar. AT'nin iki hidrojen bağı, GC'nin üç hidrojen bağı vardır. GC çifti arasındaki bağ sayısı daha fazla olduğundan AT baz çiftinden daha güçlüdür. GC baz çiftlerinin DNA’daki oranı DNA sarmalları arasındaki bağ kuvvetini belirler. DNA testlerinde bu oran kullanılan sıcaklıkları belirler. DNA dizisi, protein sentezlemeye yarayan mesajcı RNA kopyası ile aynı diziye sahipse, "anlamlı" karşı iplikteki diziye "ters anlamlı" dizi denir. 

A, B, Z DNA Sarmalları

      Doğadaki çoğu DNA molekülü az derecede negatif süper burguludur, bunu topoizomeraz enzimleri sağlar. Bu enzimler aynı zamanda DNA’nın işemesi sırasında DNA’yı açarlar. Canlılarda üç tip burulma şekli görülür A-DNA, B-DNA, ve Z-DNA gözlemlenmiştir. Bu üç biçimden yukarıda betimlenmiş olan "B" biçimi, hücrelerde bulunan şartlar altında En sık B-DNA görülür.

A,B ve Z DNA Sarmalları

     B’ye göre A biçimi daha geniş bir sarmaldır, küçük oluk daha geniş ve sığ, büyük oluk da daha dar ve derindir. A-DNA suyunu kaybetmiş DNA örneklerinde, bazı enzim-DNA komplekslerinde görülür. Metilasyonla DNA parçaları daha büyük biçimsel değişiklik gösterip Z-DNA halini alabilirler. Bu durumda iplikler sarmal ekseni etrafında dönerek sol elli bir spiral oluşturur, B biçimimdekinin tersi yöndedir. Bu DNA tipleri DNA bağlayıcı proteinler tarafından tanınır ve farklı görevlerde yer alır.  

Kadın İnfertilitesi

Bir yıl boyunca korunmasız düzenli cinsel ilişkiye rağmen gebelik oluşmaması İNFERTİLİTE olarak tanımlanır. İnfertilite çiftler için psikososyal ve ekonomik bir sorundur. Hiç gebelik elde edilememişse primer infertilite, en az bir kere gebelik elde edilmişse sekonder infertilite olarak adlandırılır. Her ovulatuar siklusta %25 gebelik şansı vardır. Bu oran 3 ayda %57’ye, 6 ayda %72’ye, 12 ayda %85’e yükselir. Otuz bir yaş üstünde, yaş artımı ile gebelik oranları azalır. 12 ay dolmadan araştırılması gerek çiftler:

1)35 yaş üstü kadınlar

2)Oligo/amenoreik kadınlar

3)Uterin, tubal hastalığı ya da endometriozisi ya da abdominal ve pelvik cerrahi geçiren kadınlar

5)Semen anormalliği olan erkekler

6)Ürogenital cerrahi ya da cinsel yolla bulaşan hastalık öyküsü, genital patolojik bulgusu olan erkekler

Kadınlarda fertilite 35 yaşından sonra azalır, 40 yaşından sonra minimaldir. Erkeklerde ise 40 yaşından sonra hafif azalır ve ileri yaşlara kadar devam eder. Reprodüktif çiftlerin %10-15’inde infertilite görülür. Etyolojide %40-55 kadın, %25-40 erkek, %10 oranında hem kadın hem de erkek faktörü etkendir.

FERTİLİZASYON

Kadın İnfertilitesi Etiyolojisi

%30-40’ı Ovulatuvar Faktörler

·  Polikistik over sendromu (PKOS)

·  Hiperprolaktinemi Hipotiroidizm

·  Konjenital Adrenal Hiperplazi

·  Hipotalamik Hipogonadizm

·  Prematür Ovaryan Yetmezlik (POY)

%30-40 Tubo-Peritoneal Faktörler

·   Tubal Obstrüksiyon

·   Tubal Cerrahi Pelvik Adezyonlar

%10-15 İntrauterin Faktörler

·   Konjenital Uterin Anomaliler

·   Mülleriyan Gelişim Anomalileri

·   Fibroidler Endometriyal Polipler

·   İntrauterin Adezyonlar Endometriozis

%10-15 Açıklanamayan Faktörler

·   Antagonist Servikal Sekresyonların Varlığı

·   Hasarlı Endometrial Reseptivite

·   Hasarlı Tubal Siliyal Aktivite

·   Hasarlı Ovum Pick - Up Mekanizması

·   Lüteinize Unrüptüre Follikül Sendromu

·   Luteal Faz Defekti

·   Hasarlı Oosit/Sperm Fertilizasyon Kapasitesi

·   İmmünolojik Faktörler

·   Bozulmuş Pertoneal Sıvı Antioksidan Fonksiyonu

     İnfertil Kadınlarda neden ne olursa olsun genetik olarak kromozom testi yapılması gerekmektedir. Hem infertilitenin nedenini bulmak için hem de IVF öncesi bu sonucun her iki eşten görülmesi PGT planlanması için gerekmektedir. Ayrıca IVF planı yapan anne adayından trombofili paneli de istenmesi uygun olabilir. Erken menopoz olgularında ayrıca Frajil X hastalığı taşıyıcılığı bakılmalıdır. Bu hastalık taşıyıcılığı kadınlarde erken menopoz nedeniyken erkeklerde zeka geriliği vb durumlar yaratabilir. Annenin taşıyıcı olup olmadığını bilmek doğacak çocukları için önlem almak açısından önemlidir.

Y Mikrodelesyonu

     Spermatogenez primordial germ hücrelerinden sperm üretimidir. Bu süreçte genler ya da kromozomal üzerindeki hatalar infertiliteye neden olabilir. Y kromozomu erkek germ hücrelerinin gelişimi ve devamlılığının düzenlenmesinden sorumlu kromozomdur. Tüm genomun yaklaşık %2– 3’ünü Y kromozomu oluşturur. Psödootozomal bölgeler (PARs) Yp’nin (PAR1) ve Yq’nun (PAR2) uç kısımlarında bulunur. Yp, Y kromozomunun kısa, Yq uzun koludur. YPARs mayoz esnasında X kromozomunun psödootozomal XPARs bölgeleriyle rekombinasyona girer. PARs’da bulunan genler otozomal genler gibi kalıtılır. Y kromozomunun PARs dışı bölgeleri (%95) heterokromatin ve ökromatin bölgelerdir rekombinasyona girmezler. Heterokromatin bölge genetik olarak etkisizdir bu bölgeyi tekrar dizileri (DYZ1 ve DYZ2) oluşturur. Ökromatin bölge ise cinsiyetin belirlenmesinden sorumludur, tüm aktif genler bu bölgede lokalize olmuştur. Yp’deki genler (SRY) testis gelişiminde, Yq’daki genler ise spermatogenezde rol alırlar. Y kromozomu mikrodelesyonları ve spermatogenez arasında ilişki mevcuttur.

Kromozom Y              

     Fertilite gen bölgelerini azospermia factor (AZF) olarak adlandırmışlardır. AZF mikrodelesyonları non-obstrüktif azospermide %15, şiddetli oligospermide %5–10 saptanmıştır. AZF genleri Yq’da AZFa, AZFb, AZFc ve AZFd noktalarında bulunmaktadır. AZFa bölgesi diğer bölgelerden ayrı bulunmaktadır. AZFb ve AZFc dizileri Yq bölgesinde çakışır, AZF b/c olarak adlandırılır.

AZFa bölgesinin parsiyel delesyonları hipospermatogeneze neden olur. Komplet delesyonları seminifer tubüllerde germ hücre üretimini inhibe eder. Bu durumda TESE (Testicular Sperm Extraction) ile sperm elde edilebildiği bildirilmemiştir. Testis biyopsilerinde Sertoli Cell Only (SCO) sendromu görülür. USP9Y ve DBY genlerinin delesyonları ise değişken testiküler fenotiple bağlantılıdır. RBMY1A1 (RNA binding motif protein, Y-linked, family 1, member A1) geni erkek germ hücrelerinden eksprese olur. RBMY1A1 geninin değişiklikleri AZFb mikrodelesyonu fenotipte önemlidir. AZFb bölgesi delesyonlarına sahip hastalarda AZFa delesyonlarının aksine normal spermatogonyum ve primer spermatosit oluşumu vardır. Spermatojenik duraklamayla SCO sonucunda azospermi görülür. AZFb delesyonlu hastalarda da TESE önerilmemektedir. AZFc bölgesindeki delesyonlar sonucu hipospermatogenez meydana gelmektedir. AZFc bölgesi delesyonları azospermili erkeklerde %12, ciddi oligospermisi (sperm sayısı 5 milyondan az) olan erkeklerde %6 oranındadır. AZFc bölgesindeki delesyonlar spermatojenik yetmezliğe neden olur. AZFd bölgesi ayrı bir gen bölgesi olarak AZFb ve AZFc bölgeleri arasında yer almaktadır. AZFd delesyonlu hastalar hafif oligospermisi veya anormal sperm morfolojisine sahiptirler. Y kromozom mikrodelesyonlarının tespiti polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemi ile yapılır, oligozospermi nedeninin anlaşılmasına ve prognozun belirlenmesine imkan vermektedir ancak tedavisi yoktur.. AZFa ve AZFb mikrodelesyonlu hastalarda ICSI için TESE ile sperm eldesi mümkün değildir. Tekrarlayan düşük sayısının arttığı ve çocuklarında öğrenme bozukluğu görülebileceği bilinmektedir. Şiddetli oligospermi veya azospermisi olan hastalarda ICSI öncesi Y kromozom mikrodelesyon analizi yapılmalıdır. Ayrıca Y kromozomu babadan direkt erkek çocuğa geçeceği için çocuklar da subfertil olabilirler. 

Doku Uyumu, Organ Transplantasyonu

Organ naklinde doku uyumu aranmaktadır. Aksi halde organı alan kişi organı yabancı cisim olarak algılar ve immünolojik olarak yanıt verir. Bu da organın reddine neden olur. Doku uyumu kişiyle ne kadar fazlaysa vücudun organı kabul etme ihtimali o kadar yüksektir. Özellikle kemik iliği nakillerinde HLA uyumu dokunun reddedilmemesi açısından çok önemlidir.  HLA-DR uyumsuzluğu olan nakil olgularında ağır akut graft versus host hastalığı oranı %65 ile yüksek bulunmuştur. HLA-A ya da HLA-B uyumsuz nakil olgularında ise bu oran %34 iken HLA tam uyumlu vericiden nakil olgularında %14 saptanmıştır. 

HLA (Human Leukocyte Antigens) 6. kromozomun kısa kolunda yerleşen yaklaşık 4000 kb uzunluğunda dev bir gen kompleksidir. Görevleri MHC (Major Histocompatibility Complex) moleküllerini kodlamaktır. MHC Class II’de HLA DP, DM, DQ, DR ve TAP moleküllerini kodlayan genler yer alır. Bunlardan HLA DP, DQ ve DR, antijen sunumundan sorumlu molekülleri kodlar. DM, TAP1 ve 2 tarafından kodlananlar ise antijenin işlenmesi ve sunuma hazırlanması sürecinde önemli rol oynarlar. MHC Class I’de ise başta HLA A, B ve C HLA E, F, G, H ve X molekülleri kodlanır. HLA A, B ve C antijenleri antijen sunumundan sorumludur. Diğerlerinin görevleri doğal öldürücü hücrelerin (NK) fonksiyonlarında rol almaktır. MHC Class III bölgesinde ise inflamasyonda son derece önemli olan Tumor necrosis factor (TNF), kompleman 2 ve 4 (C2, 4), ısı şok proteini-70 (HSP-70) ve lenfotoksin (LT) kodlanır. MHC, organizmanın en polimorfik bölgesidir. İnsanda 4500 farklı HLA aleli olduğu bilinmektedir. MHC molekülleri, insanda ilk kez lökositlerin yüzeyinde gösterilmiştir, insan lökosit antijenleri (human leukocyte antigen; HLA) olarak adlandırılır.

Doku Uyumu HLA 

Akraba dışı vericiden yapılan nakillerde üç lokusdan 

HLA-A(A1; A2)

HLA-B(B7; B8)

HLA-DR(DR2; DR3) 6 allelin uyumu beklenir (6/6 uyum). Hatta bazı merkezlerde diğer lokuslar (HLA C, HLA DQ, HLA DP) için de uyum istenir.

Minör HLA uyumsuzluğu: HLA-A ya da HLA-B lokusunda serolojik tipleme sırasında çapraz reaksiyon veren bazı aleller vardr. "Cross-reacting groups" (CREGS) olarak isimlendirilir. Allelik tipleme ile serolojik tipleme arasındaki uyumsuzluk hali minör HLA uyumsuzluğu olarak ifade edilir.

Doku antijenlerinin uyumunun önemi organlara göre değişir. Kornea, kalp, akciğer, ekstremize, deri ve karaciğer nakillerinde doku uyumu hiç önem taşımazken, böbrek nakillerinde önemli, kemik iliği naklinde ise ileri derecede önemlidir. Böbrek nakillerinde doku uyumu olmadan da hastanın aciliyetine göre doku uyumu aranmayabilinir. Bunun duşında böbrek naklinde HLA DR allellerinin uyumu önceliklidir.

Kalp, akciğer, böbrek, kemik iliği nakillerinde donör ve alıcı arasında kan transfüzyon kuralları geçerlidir. Ancak Rh uyumu aranmaz.
Kemik iliği transplantasyonunda kan grubu uyumu aranmaz ancak doku uyumu çok önemlidir.

Kök Hücre

Kök hücreler sınırsız bölünme, yenilenme ve farklılaşma özelliğine sahip hücrelerdir. Tek bir embriyo hücresinden kompleks bir organizma haline gelmemizi sağlarlar. 

1.Totipotent Kök Hücreler: Zigot oluşumundan blastosist aşamasına kadar embriyonun farklılaşmamış kök hücreleridir. Embriyo, embriyo dışı bütün dokuları  oluşturan sınırsız çoğalma yeteneğine sahip kök hücrelerdir.

2.Pluripotent Kök Hücreler: Embriyonun 5-6. günlerinde 64-200 hücreli blastokist iç hücre kitlesindeki embriyoblastlardır. Ektoderm, endoderm ve mezoderm karakterli dkulara dönüşerek bütün organ ve dokuları yapar. Sınırsız çoğalma yeteneğine sahiptirler. 

3.Multipotent Kök Hücreler: ektoderm, mezoderm ya da endodermden farklılaşmayı sağlar. Kendini yenileme özelliğine sahip erişkin kök hücrelerdir. Multipotent hücreler somatik kök hücreler olup kemik iliği, kas, göz, sinir, karaciğer ve deri gibi dokularda bulunur. Bu dokuları yaşam boyu tamir ederler. Ölen ya da hasar gören hücreleri yenileme özelliğine sahip farklılaşmamış hücrelerdir. Bölünebilme ve kendini yenileme özellikleri vardır.

Kök Hücre

Embriyonik kök hücreler tüpbebek aşamasında blastositlerden elde edilebilirler. Tedavi anlamında hertürlü hastalık için ciddi umut vadetmektedir. Ancak canlı bir insan zigotunun bu şekilde çalışmalar üzerinde kullanılması etik açıdan uygun olmadığından birçok ülkede kök hücre çalışmalarına kısıtlama getirilmiştir. Japonyada yapılan çalışmalarda dört transkripsiyon faktörünü kullanarak (Oct ¾, Sox-2, Klf-4, c-Myc) fare ve insandan elde edilen fibroblast hücrelerini yeniden programlayarak indüklenmiş pluripotent kök (İPK) hücre haline getirmiştir. İnsanlık için umut vadeden ve etik sorunları ortadan kaldıran bir sonuçtur. 

4.Oligopotent Kök Hücreler: Özel bir doku veya organda iki veya daha fazla hücre hattına dönüşebilen yenilenme özelliğine sahip kök hücrelerdir. Miyeloid ve lenfoid öncül (progenitör) hücreler oligopotent kök hücrelere örnektir.

5.Unipotent Kök Hücreler: Yalnız tek bir hücre serisine dönüşebilen yenilenme özelliğine sahip en az değişime uğrayabilen kök hücrelerdir. Kas kök hücreleri buna örnektir. 

Günümüzde hematolojik hastalıklarda hematopoetik kök hücreler tedavide kullanılmaktadır. Bu hücre grubu multipotent kök hücrelerdir. Kandaki tüm farklı hücrelerin yeniden üretimini sağlar. Bunun dışında indüklenmiş pluripotent kök hücreler araştırılmaya devam edilen araştırma konusudur. Buradaki hassas konu hasarlı doku tamirini aşıp kök hücrelerin kanser oluşumuna neden olabilme ihtimalidir. Bu nedenle bu konu ile ilgili daha çok araştırmaya ihtiyaç vardır.

Kordon Kanı

Kordon kanı, multipotent kök hücreler içerir. Bunlar da gelişimini hematopoetik kısma kadar tamamlamış kök hücrelerdir. Bebeğin ileride karşılaşabileceği ve kemik iliği nakline ihtiyaç duyabileceği kan hastalıkları için kullanılabilinir. HLA (Human Leukocyte Antigen) uyumu gerektirmemesi açısından önemli bir HKH (Hematopoetik Kök Hücre) kaynağıdır. Ancak bir çok hematolojik hastalığın intrauterin dönemde gelişmeye başladığı düşünüldüğünde bebeğin kendine yapılan kordon kanı nakli başarılı olamayabilecektir. Bu yüzden saklanan kordon kanının bebek dışındaki kişilere faydalı olma olasılığı daha yüksektir. Noninvaziv şekilde toparlanma özelliği diğer bir avantajıdır. Erişkin hastalarda hücre sayısının azlığı (50 kg’a kadar yeterli) ve nakil sonrası uzamış engrafman zamanı kullanımını kısıtlamaktadır. Hücre sayısının arttırılmasına, KK’deki fetal immun parametrelerin ayıklanmasına yönelik çalışmalar sürmektedir. KK nakilleri akraba dışı ve aile içi olmak üzere genetik hastalıklar, konjenital immun yetmezlikler, hematolojik maligniteler ve kalıtsal metabolik hastalıkların tedavilerinde kullanılabilmektedir. Otolog (kordon sahibi) ve allojenik (yabancı) kullanımı mevcuttur. Yine de KK’ların kullanım oranı çok düşüktür. Bir bebeğin kendi kordon kanına ihtiyaç duyma ihtimali 1/2500-1/20000 arasında değişmektedir. Bu nedenle kişisel değil ortak kullanımın söz konusu olduğu bankalar önerilmektedir. KK bankası ile anlaşmalı toplama merkezlerinde anne ve donörün uygunluğu (enfeksiyon vb) değerlendirildikten sonra onam formu doldurulur ve doğum anında kan toplanarak uygun koşullarda bankaya gönderilir. 

Kordon

Plazma ve kırmızı kan hücreleri ayrıldıktan sonra dimetil sülfoksit ile kademeli dondurucu ve sıvı azot buharı içeren -180 0C’de saklanır. Başarılı bir nakil için CD34(+) hücre sayısının en az 140000/kg olması gerekmektedir. Buradaki önemli nokta KK’nın kök hücre içermesidir. Sadece kemikiliği, hematolojik hastalıklarda değil, onkolojik, endokrinolojik, kardiyovasküler, nörolojik hastalıklar için de kullanılabilir olmasıdır. Multiple skleroz, sebral palsi, otizm, kardiyomyopatilere yönelik olumlu çalışmalar mevcuttur. Ancak kordon kanındaki kök hücrelerin değişimini tamamlamış hematopoetik hücreler olduğu düşünüldüğünde, sinir sistemine ya da kardiyovasküler sisteme etkisi tartışmalıdır.Ülkemizde üç özel, üç kamusal olmak üzere 6 adet kordon kanı bankası mevcuttur. Bebeğinizin kordon kanını saklamalı mısınız? Sorusunun cevabı eğer saklarsanız çok yüksek oranda kullanmayacaksınızdır. Kordon kanı bankalarının kişisel değil ortak bir banka olması gerekmektedir. Çünkü genel olarak nakiller kişinin kendisine değil kişiden kişiye olmaktadır. Kordon kanının sahibinin kan hastalığı varsa kendi kordon kanı fayda etmeyebilir. Ancak yine de denenebilinir. Sağlıklı kişi kendi kordon kanına zaten ihtiyaç duymaz. Dolayısıyla saklanan kan başka kişilere fayda sağlayacaktır. Devletin denetiminde ücretsiz bir ortak banka ülke açısından mantıklı bir çözüm olacaktır. 

Preimplantasyon Genetik Tanı, PGT

Preimplantasyon genetik tanı (PGT), embriyo anne rahmine implante edilmeden önce embriyoya genetik testlerle tanı konulması işlemidir. PGT genellikle önceki çocuklarında genetik tanısı konulmuş bir hastalığı olan taşıyıcı anne babanın embriyolarına uygulanır. Bu taşıyıcılık bilinen kromozomal translokasyon taşıyıcılığı da olabilir. Diğer bir hastalık grubu ise tekrarlayan düşükleri olan, başarısız IVF denemeleri olan, akraba evliliği olan ailelerdir. Bu ailelere tanı amaçlı değil genellikle tarama amaçlı inceleme yapılır. Bu işleme preimplantasyon genetik tarama (PGS-preimplantation genetic screening) denir. PGS ve PGT arasındaki süreç farkı kullanılan genetik probların farklı olmasıdır. PGT öncesi mutlaka genetik danışma alınmalı risk oranları, kar zarar oranları aileye bildirilmelidir. Öncelikle Embriyodan incelenmek üzere biyopsi yapılır. Embriyoya ait hücre üç farklı yöntemle elde edilebilinir.

 1.Polar Cisim Biyopsi Yöntemi

Polar cisim, sadece anneye ait bilgi içerir. Paternal kaynaklı gen mutasyoları, mitoz nedenli anöploidiler, embriyo gelişiminin sonraki safhasında olası mayotik hatalar bu uygulamada gözden kaçar. Ancak maternal kaynaklı bir takım hataların saptanmasında kullanılabilinir.

Polar Cisim Biyopsisi

2.Blastomer Biyopsi Yöntemi

En az 6 blastomer içeren üçüncü gün embriyosundan hücre alınmasıdır. Zona pellucida’nın lazer ışını, mekanik ve kimyasal yöntemler ile bir açıklık oluşturulur. Günümüzde en sık kullanılan yöntemdir. 

Blastomer Biyopsisi

 3.Trofektoderm Biyopsi Yöntemi

Blastokist aşamasına ulaşan embriyolar morfolojik olarak farklılıklar gösterebilirler. Bu farklılık genetik bilgiyi temsil etmez. Kalite kriterlerine bakılmaksızın embriyolardan biyopsi alınması gerekmektedir. Blastokist evresinde embriyo 40-150 hücre içerir. Trofektoderm biyopsisi iç hücre kitlesine (ICM) dokunulmadan, sadece dış hücre (trofektoderm) tabakasından 8-10 trofektoderm hücresi alınarak yapılır. Bu yöntem elde edilen hücre sayısını arttırdığı için genetik analizde tanı koyma başarısını artırmaktadır. Beşinci ve altıncı gün blastokist aşamasındaki embriyonun tek katmanlı dış tabakasını saran epitel kaynaklı trofektoderm hücre biyopsiyle 8-10 hücre alınıp genetik analiz yapılacak laboratuvara teslim edilir.

Trofektoderm Biyopsisi

Maliyet açısından trofektoderm biyopsisi zaten kaybedilecek embriyoların bu evreye gelmemesi nedeniyle maliyeti düşürür. Ayrıca fazla hücre elde edildiğinden genetik tanı daha sağlıklı olur.

PGT, Kistik Fibrozis, Beta Talasemi gibi tek gen hastalıklarının tanısı için kullanılabilmektedir. Özelikle talasemi hastası çocuklar için hem sağlıklı hem de HLA uyumlu kardeş amaçlı PGT yapılabilmektedir.

Genetik Test

PGT sırasında embriyodan alınan hücreler günümüzde amaca yönelik NGS (Next Generation Sequencing) ve aCGH (Array comparative genomic hybridization) yöntemleriyle genetik açıdan incelenir. Bu yöntemlerin doğruluk oranları %99’a ulaşmaktadır. Sonuçlar değerlendirilirken sürece mutlaka bir tıbbi genetik uzmanı eşlik etmelidir. 

Embriyo Transferi

3-5. gün embriyo transferi yapılmaktadır. PGT uygulanıp, dondurulmuş olan embriyolar içerisinden sağlıklı embriyo çözülerek transfer edilir. Amaç en az travmayla hızlı bir şekilde embriyonun transferidir. Transfer sırasında kan, mukus ve uterin kasılmaların oluşmaması gerekir. Bunun için ultrason eşliğinde yumuşak katater tercih edilir.

Tüp Bebek, IVF, ICSI

     Tüp bebek tedavisi bir şekilde gebelik elde edilemeyen çiftlerin üreme hücrelerinin alınıp dış ortamda döllendirilerek anne rahmine yerleştirilmesi sonucu gebelik elde edilmesi işlemidir. 

      ICSI (intrasitoplazmatik sperm enjeksiyonu) ile ifade bu işlem bir çeşit invitro fertilizasyon (IVF) işlemidir. Bugün için IVF uygulamaları ile elde edilen canlı doğum oranı %30 oranındadır. Yani tüp bebek işleminin yaklaşık 1/3’ü başarıya ulaşmaktadır.

     Dünya Sağlık Örgütünün istattiklerine göre infertil çiftlerde %37 kadın, %8 erkek ve %35 hem erkek hem kadın faktörü, %5 bilinmeyen nedenler söz konusudur. ICSI’da canlı bir spermin oosit içene direkt injeksiyonu ile oosit fertilizasyonu sağlanmaktadır. Dolayısıyla sperm miktarı ve kalitesi düşük olgularda özellikle ICSI işlemi kullanılır ki sperm kaybedilmesin. 

     Başarı oranını en çok etkileyen faktör anne yaşıdır. ICSI ile oosit hasarı %10 dur yine de bu oran %30-%50 gibi oranlara da çıkabilmektedir. Bu oran oosit kalitesi ve hastaya ait faktörlerden de kaynaklanabilir. 

     Öncelikle çeşitli hormon ve yöntemlerle ovulasyon indüklenir. Ardından oositler toplanmaya başlanır. Transvaginal ultrason HCG uygulanmasından 34-36 saat sonra her bir follikül içine iğne sokulur ve folikül içeriği aspire edilir. Komplikasyonlarından en sık görüleni enfeksiyondur. Profilaktik antibiyotik kullanımıyla bu risk sıfıra yakına indirilir. Siklus başına 15 oosit ve daha fazla oosit elde edilen kadınlarda başarı oranı artmaktadır. Oositin başarıyla döllenmesi ve erken embriyonik gelişme için oositler nükleer ve sitoplazmik olgunlaşma açısından değerlendirilmelidir. Toplanan oositlerin %70-80 i nükleer olgunlaşmaya ulaşmış (metafaz II), kalanı ise metafaz 1’dedir. 

ICSI, Mikroenjeksiyon

     Mikroenjeksiyon işlemi öncesi oositlerin etrafındaki korona kümulus hücreleri temizlenir. Oositler polar cisimciğin (MII),  germinal vezikül (GV) varlığı açısından değerlendirilir. Toplanan oositler kültür ortamında spermatozoa ile karıştırılır. Erkek faktörü varsa tek sperm hücresi mikropipet yardımıyla oosit sitoplazması içerisine yerleştirilir. Erkek İnfertilitesi yoksa IVF yöntemi uygulanır. Yani oosit birçok spermle muamele edilerek döllenmenin kendiliğinden olması beklenir. 

   IVF/ICSI işleminden bir gün sonra oositler fertilizasyon açısından değerlendirilir. Oositin fertilizasyonu ICSI işleminden yaklaşık 17 saat sonra zigot içerisinde iki pronükleus tespiti ile doğrulanır. Fertilizasyondan sonra, embriyonun her bir hücresi 12-14 saatte bir bölünür ve böylece embriyo 72. saatte yaklaşık 8 hücreye (blastomer) ulaşır. Blastokist aşamasına oosit alımından yaklaşık 5 gün sonra ulaşılır. Bu zaman içinde transfer yapılmalıdır. Pronükleer fazdan blastokist aşamasına kadar herhangi bir zamanda embriyo transferi yapılabilinir. Özel durumlarda süreler genişletilebilinir. 3. Gün embriyo transferinin daha yüksek gebelik oranlarıyla ilişkili olduğu bulunmuştur. Embriyoların kalitesini belirlemede ve embriyo seçiminde kullanılan kriterler; pronükleus morfolojisi ve skoru, klivaj hız, blastomer sayısı, morfolojisi ve birbiriyle ilişkileri vb bir takım kriterlerdir. En kaliteli embriyo kriterlere göre seçilerek uterusa yerleştirilir. PGT

    Luteal fazda progesteron uygulamak yaygın kullanılan bir yöntemdir oral, vajinal ve intramüsküler yolla uygulanabililr. Ayrıca geç luteal vajinal kanamayı önlemek için östradiol vajinal progesteron ile birlikte verilmektedir.

Gen Tedavisi

              

 Gen terapisi, değişmiş (mutasyona uğramış) genlerin düzeltilmesi veya bölgeye özgü modifikasyonlar yoluyla gen iyileştirme kapasitesi olarak anlaşılmaktadır. Günümüzde gen terapisi hala araştırma araştırma düzeyindedir ve uygulaması hala deneyseldir. Resesif genetik hastalıklar (kistik fibroz, hemofili, kas distrofisi ve orak hücre anemisi), kanser gibi edinilmiş genetik hastalıklar ve AIDS gibi bazı viral enfeksiyonlar gen tedavisine aday hastalıklardır.
               En sık kullanılan tekniklerden biri, sağlıklı genin bir plazmid, viral olabilen bir vektöre yerleştirildiği rekombinant DNA teknolojisinden oluşur.  Birkaç tedavi protokolü başarılı olmasına rağmen, gen terapisi süreci karmaşıktır ve birçok tekniğin yeni gelişmelere ihtiyacı vardır. Öncelikle tedavi gerektiren spesifik vücut hücreleri tanımlanmalı ve bu hücreler erişilebilir olmalıdır. Gen kopyalarını hücrelere etkili bir şekilde dağıtmanın bir yolu bulunmalı ve hastalıklar ve bunların sıkı genetik özelliklerinin tam olarak anlaşılması gerekmektedir. 
Germline Gen Terapisi: Kök hücreler, örneğin sperm ve yumurta ile, entegre edilmiş fonksiyonel genlerin sokulmasıyla genom içine modifiye edilir. Değişiklikler kalıtsaldır ve sonraki nesillere geçer. Teorik olarak, bu yaklaşım genetik ve kalıtsal hastalıklarla mücadelede oldukça etkili olmalıdır. 
Somatik Hücrelerin Gen Terapisi: Terapötik genlerin bir hastanın somatik hücrelerine aktarılmasıdır. Herhangi bir değişiklik ve herhangi bir etki sadece bu hasta ile sınırlıdır ve gelecek nesiller tarafından miras alınmaz.

               Gen terapisinde, belirli bir hastalığa neden olan anormal bir genin yerini almak için genom içine vektörle birlikte normal bir gen sokulur. Vektör bağışıklık sistemince tanınmamalıdır. Çok fazla miktarlarda oluşturulabilmeli ve genin yerleşip işlev görmesine izin vermelidir. Yerine ulaştırılan gen normal fonksiyonları arttırmalı, eksiklikleri düzeltmeli veya zararlı faaliyetleri engellemelidir. Ayrıca, vektör sadece hasta için değil, aynı zamanda çevre ve onu manipüle eden profesyoneller için de güvenli olmalıdır. Son olarak, vektör genel olarak hastanın tüm ömrü boyunca geni ifade edebilmelidir. 
               Viral vektörlerin etkililiği doğrulanmış olsa da, son zamanlarda bazı çalışmalar, plazmidde (vektörde) viral genetik materyalin varlığının, olası bir onkojenik dönüşümün yanı sıra akut bir bağışıklık tepkisi indükleyebileceğinden endişe duyulmaktadır.  Bu nedenlerle virüse ait vektörler dışında hücrelerin genetik modifikasyonları için gelişmiş nanoteknoloji teknikleriyle elde edilen preparatlardan faydalanılabilmektedir.  Katyonik polimerler, katyonik lipozomlar, (partikül bombardımanı ile hücrelere nüfuz ettiklerinde yükünü serbest bırakırlar.
Her bir eksojen malzeme giriş tekniği diğerinden farklıdır ve uygulama tipine ve hastalığa bağlıdır. Bazıları daha verimlidir, bazıları daha büyük genleri (> 10kB) taşımaya ve genomla entegre olmaya ve kalıcı bir ifade daha yatkındır.
Gen tedavisi ve Hematopoietik Kök Hücreler
               Uzun ömür potansiyeli ve kendi kendini yenileme kapasitesi nedeniyle gen transferi için ideal hedef haline gelmiştir. Pluripotent kök hücrelerin (iPS) taşınması için gen transfer vektörlerinin üretilmesiyle kronik karaciğer hastalığı ve hepatit virüsü enfeksiyonu olan hastalar için umut vadedici olabilir. Nakledilen hücreler hepatit virüsü tarafından yeniden enfeksiyona açık olduğundan, virüse yönelik kısa bir saç tokası RNA'sını kodlayan bir vektörün transferi, aktarılan hücrelere yeniden enfeksiyona direnç veya "bağışıklık" sağlayacaktır. Dirençli hücreler zamanla karaciğeri yeniden doldurabilir ve normal karaciğer fonksiyonunu yeniden sağlayabilir.
Kimerik Antijen Alıcı T (CAR-T) Hücre Tedavisi:
               Tümör hücrelerini tanımak ve bunlara saldırmak için hastaların bağışıklık hücrelerinin (T lenfositleri) manipülasyonunu / yeniden programlanmasını içeren bir immünoterapi türüdür. Tümöre özgü epitopun tanınmasını ve T hücrelerinin aktivasyonunu arttırır.
               Mikroorganizmaları genetik olarak değiştirme olasılığı, uzun süredir bilim alanında ateşli bir tartışma konusu olmuştur. Biyoetik, prosedürün risklerini ve ilgili ahlaki sonuçları değerlendirmek için yeni teknikler üzerinde düşünmektedir. Bilimsel topluluğun büyük bir kısmı, özellikle kistik fibroz ve Duchenne kas distrofisi gibi ciddi bozukluklarda somatik hücrelerde genetik tedaviyi onaylamaktadır. Bununla birlikte, 2015 yılında Çinli araştırmacılar ahlaki sorunların ötesine geçti ve ilk kez, CRISPR-Cas9 tekniği kullanılarak embriyonik hücrelerin genetik modifikasyonunu açıkladı. Daha sonra, başka bir Çinli grup da CCR5 gen mutasyonunun sokulmasıyla HIV'e direnç sağlamak amacıyla yapılan aynı işlemin uygulandığını bildirdi. Genetik analiz 26 embriyodan dördünün başarıyla değiştirildiğini gösterdi. Sonuç itibariyle gen tedavisi umut verici ancak üzerine çok ciddi çalışılması gereken bir konudur.
               Adenozin deaminaz eksikliği, alfa1 antitripsin eksikliği, kanser türleri, kistik fibrozis, ailesel hiperkolesterolemi, fanconi anemisi, gaucher hastalığı, hemofili B, romatoid artrit, adrenolökodistrofi, talasemi, leberin optik nöropatisi üzerine ciddi çalışmalar mevcuttur. Bu çalışmalar son aşamalardadır. Bir kısmı yakın tarihte uygulamaya geçecektir.