https://tibbigenetikdanisma.blogspot.com
8 Mart 2020 Pazar
7 Mart 2020 Cumartesi
Depresyon ve Genetik
Depresyon, azalmış konsantrasyon, enerji, benlik saygısı, azalmış iştah ve uyku kalitesi gibi semptomların yanı sıra kalıcı düşük ruh hali ile karakterize bir sendromdur. Depresyon klinik olarak heterojendir. Bireyler semptom şiddeti, tedavi yanıtı ve sonuçları bakımından büyük farklılıklar gösterir. Belirli bir zamanda nüfusun en az %2-4'ünü, bir yaşam süresi boyunca en az %16'sını etkiler.
Depresyon poligenik multifaktöriyel bir hastalıktır. Birçok genetik varyantın kişinin yatkınlığını sağlaması ve çevresel etkilerin bir araya gelmesiyle ortaya çıkar. Genetik varyantların belirtilmesi hastalığa yatkınlığın tespitinden ziyade hasta kişilerdeki ilaç seçimi ve tedavi takibi açısından önemlidir.
Geçtiğimiz 40 yıl içinde, depresyonla ilgili birçok ikiz çalışması sonucu, genetiğin depresyon etiyolojisinde %31-42 oranında sorumlu olduğu bildirilmiştir.
Border ve ark. (2019) 18 majör depresif bozukluk aday genini değerlendirmiştir (örn. SLC6A5, BDNF, COMT ve HTR2A). Ancak destekleyici bir bulguya rastlamamışlardır.
Genetik çalışmalar, depresyonun altında yatan sorumluluğun poligenik olduğunu göstermektedir. Kapsamlı bağlantı, aday gen ve genom (GWAS) çalışmaları, kalıtsal bileşenin, her birinin küçük bir etkiye sahip olduğu binlerce lokustan kaynaklandığını bildirmektedir. Genom geneli depresyon ile SNP ilişkilerini test eden GWAS'lar, 102 yaygın genetik varyantı tanımlamıştır. Bu varyantlar depresyona genetik katkının sadece küçük bir kısmını oluşturur. Depresyon gibi poligenik bozukluklarda, her varyantın risk üzerinde mütevazı bir etkisi vardır.
Aday genler esas olarak hastalığın patofizyolojik mekanizmasına ve ilacın etki mekanizmasına dayanarak belirlenir. Mevcut hipoteze göre, depresyon için aday genler esas olarak nörotransmitter sistemi, hipotalamik-hipofiz-adrenal eksen (HPA) ve beyin kaynaklı nörotrofik faktöre (BDNF) odaklanmaktadır. Gen-çevre etkileşimlerinin anlaşılması derinleştikçe, aday genler hakkındaki mevcut araştırmalar genellikle stres ve travma gibi yaşam olaylarıyla ilişkilidir. Bir dizi çalışma, dopamin reseptör geni, dopamin β-hidroksilaz (DBH) geni, dopamin taşıyıcı (DAT) geni ve beyin kaynaklı nörotrofik faktörü (BDNF) aday gen olarak belirlemiştir. Depresyonda 5-hidroksi triptamin taşıyıcı (5-HTT) geni, monoamin oksidaz A (MAOA) geni, katekol-O-metiltransferaz (katekol-O-metiltransferaz, COMT gen ekspresyon seviyeleri stres ve depresyona dayanma kabiliyeti düşüktür. HPA ekseninde yer alan FKBP5 geninin ekspresyon seviyesinin depresyon öyküsü ile ilişkili olduğunu bildirilmiştir.
HPA ekseninin meta analizi, kortikotropin salgılatıcı hormon bağlayıcı protein (CRHBP) geninin, kortikotropin salgılatıcı hormon reseptörü 1 (CRHR1) geninin ve probiyomiklanokortin (POMC) lokusunun ve proopiomelanokortin (POMC) lokusunun antidepresanların etki mekanizması ve miktarı ile ilişkili olduğu anlaşılmıştır. Başka bir çalışma, CRHBP gen polimorfizmi depresyon hastalarında antidepresan tedaviye yanıtı ve bireysel düzeyde en iyi antidepresan cevabını tahmin edebileceğini bildirmiştir.
Kronik stres altında hipokampusta IL10 gen ekspresyonunun azalması monoaminerjik nörotransmitter aktivitesi ve anksiyete ve depresif semptomlarla ilişkilidir. Ek olarak, bilim adamları ayrıca bağışıklık ile ilgili genlerin (mikrobiyal-bağırsak-beyin ekseni) depresyon mekanizmasında yer aldıklarını bulmuşlardır.
Kronik stres, etkileri altında farelerde bağırsak florasının düzenlemek için oligofruktoz ve galaktozun eşzamanlı kullanımı hipokampusta BDNF geninin GABAB1 reseptör geni ve GABAB2 reseptör geninin ekspresyonunu artmıştır. Yani antidepresan mekanizmalar devreye girmiştir.
Ek olarak, yapılan son çalışmalarda NETRIN1 sinyal yolunun, merkezi sinir sisteminin gelişimi sırasında doğru sinir devrelerinin oluşumuna katkıda bulunan depresyon için bir aday yol olarak kullanılabileceği bulunmuştur.
4 Mart 2020 Çarşamba
Spina Bifida, NTD Genetik mi?
Vertebral kanalın (omurga) embriyonel dönemde (gebelik sürecinde) orta hat birleşme defektlerine spinal disrafizm (omurga açıklığı) denir. Bu kapanma defektleri omur arka elemanlarını içeriyorsa spina bifida şeklinde isimlendirilir. Nöral tüp defektleri (NTD)’nin omuriliği tutan şeklidir. Nöral tüp defektlerinin beyni tutanı ise anensefalidir.
1. Spina bifida okülta (kapalı) murgadaki bu belli belirsiz
defekt omuriliğin sıkışmasına ve gerilmesine neden olabilmektedir.
2. Spina bifida sistika (keseli spina bifida) Deri tabakası
ile örtülü bir kese ya da kist mevcuttur. Meningosel ve meningomyelosel gibi
farklı ağırlıklarda türleri vardır.
Spina Bifida, NTD |
Bir gebede spina bifida defektli bebek doğurma oranı 3/1000’dir. Bir annenin önceden orta hat defektli bir bebeği varsa, yeni doğuracağı bebekte oran 60/1000’e yükselir. Defektli bebek sayısı iki ise oran 130/1000’dir. Spina bifidalı bir annenin çocuğunda defektin görülme oranı 30/1000 olarak bilinmektedir. Spina bifida genetik, çevresel
faktörlerin birarada rol aldığı bir durumdur. Gebelikte antiepileptik (valproik
asit) kullanımı, annede tedavisiz diabetes mellitus, folik asit eksikliği spina
bifida riskini arttırmaktadır. Folik Asit kullanımının nöroprotektif etkisi
spina bifida riskini düşürmektedir.
Spina bifida bazı genetik sendromlara da
eşlik edebilir. Bu sendromlarda spina bifida dışında ciddi kardiyak anomaliler,
mental retardasyon, ekstremite ve organ anomalileri de yer alabilir. Bu
sendromlar çok nadir görülen sendromlardır.
Spina bifidanın genetiğinde rol
alan genlerden bahsedecek olursak. İlk olarak karşımıza nöroepitelyal hücre
hareketinin yönlülüğüne müdahale eden PCP (düzlemsel hücre polaritesi) genleri karşımıza çıkar.
(örneğin, WNT5A, WNT11PTK7, SEC24B, INTU ve FUZ genleri) GRHL2 geni önbeyin
kapatılması için GRHL3 geni, orta torasik bölgenin arka kısmının kapatılması
için gereklidir ve posterior nöroporun (PNP) kapatılması için GRLH2 ile
işbirliği yapmaktadır.
Mena, Vasp ve Evl gibi aktin düzenleyici
proteinlerin genlerinde veya ABL1, ABL2, MAPK8 gibi hücre kinazları
genlerindeki mutasyonlar ve MAPK9'un hepsi farelerde NTD’ye neden olmaktadır.
NTD'ye neden olan ve kranial nöral krestte eksprese edilen iki gen,
transkripsiyon faktörü Tcfap2a ve hücre adezyon faktörü Cdh2'dir (N-kaderin).
Farelerin mutant embriyolarda
CARTL (ALX1) ve ALX3'ün ekspresyon kaybı, anensefaliye neden olduğu
görülmüştür. CART1 (ALX1) için mutant embriyolar, ön beyin kıvrımlarının
gecikmeli kapanmasıyla birlikte, ön bölgede apoptoz ve geçici mezenkim
eksikliğine sahiptir; %10'unda orta beyin eksensefali ve/veya bölünmüş yüz
gelişir. INCA1 önce nöral tüp oluşumu öncesinde ve sırasında kraniyal
mezenkimde ve daha sonra mezenkimde göçü sırasında kraniyal nöral krestte
eksprese edilir. INCA1'in fonksiyon kaybı, orta beyin %5-7 oranında eksensefali
yatkınlığına neden olur.
SALL gen ailesinin SALL1, SALL2 ve SALL4 üyeleri, kromatin yeniden şekillendirme kompleksleriyle etkileşime giren, heterodimerler oluşturabilen transkripsiyon baskılayıcılardır ve hepsi nöral kıvrım yükselmesi sırasında kraniyal nöroepitelde ifade edilir. Bu SALL genlerinin her biri için fonksiyon kaybı mutasyonları NTD’ne neden olur.
Shroom3 (SHRM), F-aktini bağlayan ve hücre içindeki dağılımını düzenleyen bir hücre iskelet proteinini kodlar. Sinir katlanması sırasında Shroom3, kranial nöroepitelde, kraniyal mezenkimde kuvvetle eksprese edilir. Tüm Shroom3 mutant homozigotları orta-beyin ve arka-beyin eksensefali içerir, çoğu da bölünmüş yüze sahiptir ve bazılarında spina bifida aperta bulunur.
Kraniyal nöral tüp kapatma defektlerinde kadınların çarpıcı bir baskınlığı yıllardır bilinmektedir; insan anensefalik ve fare eksensefaliklerin yaklaşık üçte ikisi kadındır. İnsanlarda kraniyal nöral tüp kapatma kusurları arasındaki kadın fazlalığının nedenlerini tanımlamak zordur. Farelerde genetik deneyler, kraniyal NTD'ye daha yüksek duyarlılığın, Y'nin yokluğunda değil, kadınlarda iki X kromozomunun varlığından kaynaklandığını göstermiştir.
Kadınlarda erkeklerden daha yüksek frekanslarda ortaya çıkan çeşitli bozuklukları açıklamak için önerilen bir mekanizma, inaktif X üzerindeki bazı genlerin değişken bir şekilde susturmadan kaçması ve bir gen ekspresyon dengesizliğine neden olmasıdır. Ek folik asit kadınlarda “heterokromatin havuzunu” telafi eder ve temel kromatin düzenleyici faktörlerin mevcudiyetini geri kazanması sağlar ve NTD'nin kadınlarla aynı risk seviyesini azaltır. Daha sonra, belki de farklı bir mekanizma yoluyla, bol folat, her iki cinsiyette de bu alt kümedeki NTD riskini azaltmak için vakaların genetik zayıflıkları ile etkileşime girer. Ayrıca erken gebelik sırasında maternal folik asit enjeksiyonu, Lrp2 mutantlarındaki NTD frekansını yarıya indirir.
NTD’de folat yetersizliği, homosistein yüksekliği, MTHFR gen polimorfizmlerinin risk oluşturduğu bilinmektedir. Folat DNA sentezi, tamiri ve metilasyonunda rol alır. MTHFR gen varyantları folat’ın homosisteine yıkılmasını etkilemesi nedeniyle yetersizliği homosistein yüksekliğine neden olur.
Gebelikten önce ve gebeliğinin ilk ayında folik asit takviyesi alan gebelerde NTD’de %50’ya varan azalma görülmektedir.
Genel olarak baktığımızda spina bifida ve diğer NTD’leri poligenik multifaktöriyel kalıtıma sahip defektlerdir. Ayrıca gebelik sırasında 4. ayda yapılan üçlü tarama testindeki AFP (alfa feto protein) artışı NTD riski açısından hekimi uyarır. Ardından gebelik ileri düzey ultrasonlarla takip edilir. NTD saptanırsa aile ve bebeğin durumuna göre gebeliğin devamı ya da sonlandırılması için karar verilir.
3 Mart 2020 Salı
Lösemi, Kan Kanseri Genetik Mekanizmaları
Lösemiler, halk arasında kan kanseri olarak tabir edilir ve hematopoetik sistemden kaynaklanan neoplazik kan hastalıkları olarak adlandırılırlar. TP53 genindeki doğuştan gelen mutasyonlar gibi bir takım germline mutasyonlar kişinin ileriki hayatında lösemiyle karşılaşmasına neden olabileceği gibi, lösemiler büyük oranda poligenik multifaktöriyel kalıtım gösteren hastalıklardır. Günümüzde kanda ya da kemik iliğinde saptanan kanser hücreleri üzerindeki somatik yani tümör dokusuna ait değişiklikler löseminin tedavi ve takibinde büyük gelişme sağlamıştır. Burada ayrıntılarıyla bahsedeceğimiz kısım löseminin somatik hücre mutasyonlarıdır.
Sitogenetik çalışmalar lösemilerin yaklaşık yarısında sık tekrarlayan kromozomal anormalliklerin bulunduğunu göstermiştir. Bu yapısal kromozom anormallikler translokasyonlar, inversiyonlar ve delesyonlardır. Etkilenen bölgelerde bulunan genlerin lökomogenezde, hematopoetik sistemin gelişimi ve fonksiyonunda rol oynadıkları gösterilmiştir. Lösemiler kan hücrelerinin gelişim, olgunlaşma ve homeostazis sürecinde rol oynayan genlerin anatomik (mutasyon gibi genetik) ya da fonksiyonel (metilasyon, epigenetik) olarak (somatik mutasyonu) hatalı çalışmaları nedeniyle ortaya çıkar. Genellikle özel bir hematopoetik farklılaşma hattının lösemisi ile sonuçlanır. Bu da hematopoezisin (kan hücre gelişimi) belli bir döneminde löseminin belli tiplerinin belirli gen yada genlerin değişime uğraması sonucu ortaya çıktığını düşündürür.
Örneğin, bazı akut miyeloid lösemi (AML) olgularında, granülosit farklılaşmasında temel rolü olan C/EBP-α geni mutasyonları gösterilmiştir.
Gen regülasyonunun bozulduğu durumlarda ortaya çıkan lösemiler iki şekilde karşımıza çıkar.
1.Gen Füzyonu: Farklı bir protein genellikle ilgisiz bir protein ile füzyona uğrayarak (birleşerek) kimerik bir protein oluşturur. Bu kimerik protein hücrenin kansere dönüşümüne (malign transformation) sebep olur. Miyeloid lösemilerin büyük bir çoğunluğunda t(9;22), Philedelphia kromozomu yani bcr-abl translokasyonu gözlenmektedir.
2.Gen Aktivasyonu: Transkripsiyonu kontrol eden bir genin uygun olmayan bir biçimde başka bir genin kontrolu altına girmesidir. Gen aktivasyonu ile sonuçlanan kromozomal translokasyonlar lenf dokularında meydana gelir, gen ifadesinin kontrolü bozulur.
3.Diğer: Genetik ve epigenetik mekanizmalar, tümör baskılayıcı genlerde, onkogenlerde görülen nokta mutasyonlar, gen delesyonları ve DNA metilasyonu lösemiye neden olur. B hücreli kronik lenfositik lösemide, gözlenen ve bir tümör baskılayıcı gen olan p53 mutasyonları gözlenirken, plazma hücreli lösemilerde onkogenlerden N ve K-Ras aktive edici mutasyonları en sık genetik değişiklikler olarak bilinir.
Lösemilerde gösterilen translokasyonların bir çoğunluğu hematopoetik farklılaşmada rol oynayan transkripsiyon faktörlerini etkilemektedirler. Bu faktörlerden biri corebinding factor, CBF, AML’lerde sık görülen bir translokasyon, t(8;21)’in kimerik proteini tarafından fonksiyonel olarak etkisiz hale getirilebilmektedir. Lösemi oluşurken temel nokta transkripsiyon faktörlerinin fonksiyonlarını etkilemektir, yani kök hücrelerden matür kan hücrelerine geçiş sağlanamaz.
Periferik Yayma, Blastlar |
Farklılaşmanın engellenmesi PML-RARa translokasyonu sonrası hızlı çoğalma basamağında RTK geninin aktivasyonu ile sağlandığı ileri sürülmüştür. İki mutajenik büyüme faktörü geni FLT3 ve c-kit mutasyonlarının AML vakalarında olması bu iki basamaklı lökomogenez hipotezini desteklemektedir.
Lösemiler kendi kendini yenileme kapasitesi olan prelösemik kök hücrelerinden gelişmektedirler. Kronik myeloid lösemi blast hücrelerinde, mutasyona uğradığı gösterilmiş olan b-katenin proteininin hücre çekirdeğinde toplanmasının bu kök hücrelerinin kendi kendini yenileme özelliğinden sorumlu olduğu düşünülmektedir.
Tüm bu kromozomal ve genetik değişikliklerin rol aldığı yolaklara göre aynı hastalık için bile farklı tedavi protokolleri kullanılmaktadır. Bu ayrıntılı moleküler araştırmalar sonucu uygulanan tedaviler oldukça etkili hale gelmiştir. Lösemilerde çocuk ve erişkin hastaların yaşamları uzamış yaşam kaliteleri artmıştır.
1 Mart 2020 Pazar
Endometriyum Kanseri, Rahim Kanseri Genetik mi?
Endomerium Kanseri |
29 Şubat 2020 Cumartesi
Yaratıcılık Geni, Yetenek
Over Kanseri, Yumurtalık Kanseri Genetik mi?
26 Şubat 2020 Çarşamba
Müzisyen Geni, Müzik Kulağı, Ritm Duygusu
25 Şubat 2020 Salı
Akciğer Kanseri Genetik mi?
Akciğer Kanseri |
Sporcu Geni
SPOR GENİ |
SPORCU GENİ |
24 Şubat 2020 Pazartesi
Mide Kanseri Genetik mi?
Mide Ca |
23 Şubat 2020 Pazar
Multiple Skleroz, MS Genetik mi?
22 Şubat 2020 Cumartesi
Amyotrofik Lateral Skleroz, ALS Genetik mi?
Stephen Hawking, ALS |