Alerji Genetik mi?

     Alerji ve alerjik hastalıkların gelişiminde ve çevresel faktörler birlikte etkili olmaktadır. Ailede alerjik hastalık olması, kişide genetik yükü arttırır ve alerjik hastalıkların gelişmesinde önemli bir risk faktörü olarak karşımıza çıkar. Hastalığın annede olması, çocukta ortaya çıkması için bir risk faktörüdür. Her iki ebeveynde alerjik hastalık olması halinde bu hastalıkların çocuklarda görülme riski daha çok artar. Genetik yatkınlıktan bağımsız olarak hastalık ailede olmasa bile ilk kez ortaya çıkabilmektedir. Bu da multifaktöriyel özellikleri ortaya koyar. Tam tersi olarak ailede alerjik hastalık çok fazla yer almasına rağmen kişide alerjik hastalıklar ömrü boyunca görülmeyebilir. Ancak görülme olasılığı yüksektir.

     Alerjik hastalıkların endüstrileşme ile başlayan yaşam şartlarımızın değişmesi ve refah düzeyimizin artması sıklığı artmıştır. Bu durumu genetikle tek başına açıklayamadığımız gibi , genetik yatkınlığın çevresel faktörlerle etkileşimine bağlayabiliriz. . Beslenme alışkanlıklarımız, kentsel yaşama dönüş, hava kirliliği, sigara dumanına maruziyet, sık antibiyotik kullanımı genetik olarak yatkın kişilerde alerjik hastalıkların gelişimini kolaylaştırabilmektedir. Alerjik hastalıklar tek bir faktöre bağlı olarak gelişmeyen genetik faktörlerin yanında çevresel faktörlerin etkisi ile karmaşık bir süreç sonucunda ortaya çıkar.

     Yapılan ikiz çalışmalarında birinci derece akrabada alerjik hastalığın var olması kişideki riski 3 kat arttırmaktadır. Aile öyküsünün olması hastalığın prognozunu yani seyrini de etkiler.

Alerjik hastalıklar çok geniş spektrumlu bir hastalık grubudur. Astımı bu grubu temsil eden bir hastalık olarak ele alırsak, GWAS ve bağlantı analizi çalışmalarında astım gibi alerjik hastalıklardan tek başlarına olmamakla birlikte rol alan yatkınlık genleri ve genetik değişiklikler saptanmıştır. Bunlardan bazıları:

ASRT, ASRT1, PTGDR, ASRT2, GPRA, ASRT3, ASRT4, ASRT5, IRAK3, ASRT6, ORMDL3, ASRT7, CHI3L1, ASRT8, HNMT, ADRB2, HNMT, MUC7, IL13, SCGB3A2, ADRB2, HLA-G, TNF, PLA2G7, ALOX5, CCL11, IL13

Bu genler yatkınlık genleridir. Bilimsel araştırmalarla ortaya konmuştur. Bu genlere bakılarak kişideki alerjik hastalık tespit edilemez ya da tedaviye yön verilemez. Alerjisi olan kişilere genetik test yapılmasının bir anlamı yok ancak bazı durumlar vardır ki klinik seyri şaşırtıcıdır, prognozu ilerleyicidir. 

     Hiperimmunglobulin E Sendromu gibi genetik sendromlar ileri alerjik hastalıklar grubunda yer alır ve genetik olarak tek bir gen mutasyonu sonucu ortaya çıkar. Bu olgularda immünolojik bulgular yanında tanıyı destekleyen farklı özellikler de olabilir. Sorumlu genler aşağıdaki gibidir.

STAT3-Otozomal dominant kalıtım (baskın) gösterir.

DOCK-Otozomal resesif kalıtım (çekinik) gösterir.

Hiper IgE sendromunun kesin tanısı bu genlerin genetik analizleri ile konur.

Sonuç olarak Alerjik Hastalıklar çok etkenlik genetik çevresel faktörlerin ortak etkisi ile ortaya çıkar.

Migren Genetik mi?

     Migren, genetik ve çevresel faktörlerle birlikte rol aldığı kompleks poligenik multifaktöriyel bir hastalıktır. Migrenle ilgili yapılan ikiz çalışmalarında ailesel geçiş oranlarının %30-60 arasında değiştiği görülmüş ve bu genetik yükün, çevresel faktörler ile birleştiğinde hastalığın klinik olarak açığa çıkması için bir yatkınlık oluşturduğu düşünülmüştür. Auralı migrende genetik faktörlerin aurasız migrene göre daha baskın olduğu bilinmektedir. Sorumlu loküsler ve yatkınlık genlerinin ne olduğu ve sayısı henüz tam olarak kesinlik kazanmamakla birlikte hemiplejik migren olarak adlandırılan otozomal dominant tip genetik geçiş gösteren tek genli (monogenik) migren formu aydınlatılabilmiştir. 

• kalsiyum kanalı CACNA1A geni, 
• Na-K-ATPaz pompası ATP1A2 geni,
• sodyum kanalı SCN1A geni,

     Yukarıdaki genlerdeki tek bir mutasyon migrene yol açmaktadır. Sonraki kuşaklara %50 oranında kalıtılmaktadır. Tüm tek gen (monogneik hastalıklarda olduğu gibi, migrenin bu grubunda klinik çok şiddetlidir, bulgular çocukluk yaşlarında başlar. Migren yanında ağır nörolojik bulgularla seyreder. Bu tür migren grubu hastalığa çok küçük bir oranından sorumludur. Genetik araştırmaya gitmeye her migrende gerek yoktur. Şaşırtıcı bulgular örneğin 10 yaşında başlayan yanında dengesizlik de eşlik ediyorsa hemiplejik migren akla gelir ve genetik test istemi yapılabilinir.  Sonraki kuşaklarda aursaız ya da ılımlı şekilde karşımıza çıkabilir.

     Bu genler migrenin bir kanalopati, yani iyon kanal hastalığı olduğunu düşündürmektedir.  görüşünü desteklemektedir. 

     Aday genlerde yapılmış olan polimorfizmlerle-yatkınlıklarla ilişkilendirme çalışmaları mevcuttur, ancak bunların da önemi ortaya konulamamıştır.

     Ayrıca rutin klinik uygulamalarda migrenli olgularda FV Leiden mutasyonu sıklığının arttığı görülmüştür. FV Leiden mutasyonlu olgularda kan pıhtılaşma eğilimindedir. Bu tip olgularda dolaşım problemi görülebilmektedir. FV Leiden mutasyonlu migren olgularında dolaşıma yönelik tedavi ile migren bulgularının gerilediği görülmektedir.

     Migren genel anlamda kalıtsallığın ağır bastığı ancak genetik hatanın saptanamadığı bir hastalık grubudur. Ancak çok nadir formu olan hemiplejik migrende ilgili lokus klinik bulguların uymasıyla araştırılabilinir.

Bipolar Bozukluk Genetik mi?

     Bipolar bozukluk depresif ve manik dönemlerin olduğu, yüksek mortalite, morbidite ve hemen her alanda işlev kaybına yol açtığı bilinen ciddi psikiyatrik bir bozukluktur. Yaşam boyu sıklığı %1-5 olarak bilinir.

     Bipolar bozukluktan tek başına sorumlu bir gen henüz bulunamamış olsa da bipolar bozukluk kalıtsallığı yüksek, %60-80 genetik temelli hastalık gruplarındandır. Çoklu genlerin bir arada kalıtımı söz konusu olduğundan ailesinde bu hastalık bulunan kişiler normal popülasyona göre artmış risk altındadır. 

     Birinci derece akrabalarda yani anne, baba, kardeş ve çocuklarda risk ortalama %20 normal popülasyona göre 10 kat daha fazladır, monozigot ikizlerde %67-90'dir. Şizofreni ile ortak genleri mevcuttur. Örnek olarak epigenetik yolaklardan bir tanesi COMT geni hipometilasyonunun şizofreni ve BB bozukluk etiyolojisindeki etkileri verilebilir.

     Aday genler arasında BDNF, MA0-A, COMT, hTPH2 genleri yer alır. Ayrıca bu genler şizofrenide de farklışekillerde karşımıza çıkmaktadır. İki uçlu duygu durum bozukluğu tek uçlu duygu durum bozukluğundandaha çok kalıtsaldır. Tek uçlu duygu durum bozukluğu olan olguların ailelerinde risk 2-10 kat artarken, çift taraflı duydu durum bozukluğunda bu risk artışı 8-18 kat civarındadır. 

         22q, 18p, 13q, 10p, 10q, 6q, 5q, 3q gibi bazı kromozom bölgelerinin hem şizofrenide hem de iki uçlu bozuklukta bağlantılı olabileceği düşünülmektedir. 

         Hem anne hem de baba tarafından kalıtımın cinsiyetten bağımsız olarak eşit olduğu bilinmektedir.

Bipolar Bozukluğu Olan Bireyle Yakınlık	Riski
Her iki ebeveyni bipolar olan birey	%50-75
Hasta bireyin çocuğu	%9-16
Hasta bireyin kardeşi	%19-23
Hasta bireyin tek yumurta ikiz kardeşi	%67-90

Şizofreni Genetik mi?

      Şizofreni düşünce, duygulanım ve davranışlarda bozulma ile ortaya çıkan psikiyatrik bir hastalıktır. Şizofrenide sanrılar, varsanılar, irade kaybı, reorganize davranışlar bellek bozukluğu gibi bulgular yer alır. Görülme sıklığı 1/10000'dir. Multifaktöriyel bir hastalık olan şizofreninin kalıtsal yönünün aydınlatılmasına yönelik çok sayıda ikiz çalışmaları mevcuttur.  

        Monozigotik ikiz kardeşte risk %40-50’lere ulaşmaktadır. Şizofreni, kalıtımı çok güçlü  ve çok karmaşık bir hastalık grubudur. Diğer multifaktöriyel poligenik kalıtımlı hastalıklardan çok daha fazla oranda irsidir. Ancak günümüzde henüz belirli tek başına şizofreniden sorumlu bir gen bulunamamıştır. Çünkü şizofreni çoklu genlerin birarada rol oynayarak kalıtıldığı bir hastalık modelidir. Ailesinde şizofreni hastası bulunan bireylerin, yakınlık derecesine göre topluma göre şizofreni riski artmaktadır. 

    Bu hastalıktan beyindeki farklı mekanizmaların ortak etkileşimleri sorumlu tutulmaktadır. Bu mekanizmalar dopaminerjik, nörotropik, glutamaterjik, serotoninerjik yolaklardır. Bu yolaklarda görevli birçok aminoasit, protein, enzim yer alır ve bunların herbirinin kodlanmasından sorumlu genler vardır. 

    Yapılan bağlantı analizleri ve genom boyu asosiasyon çalışmaları bu yolaklarda görevli bazı genlerin şizofreni ile ilişkili olabileceğini ortaya koymuştur. Şizofreni ile ilişkili genlerin 1. 6. ve 22. kromozomlarda yer aldığı düşünülmektedir. Bahsettiğimiz beyindeki bu yolaklara göre de şizofreninin tedavisi yapılmaktadır. Burada diğer önemli bir nokta ilgili genlerin bir kısmının bipolar bozuklukla da ilişkili olduğu düşünülmektedir.

• COMT geni dopaminerjik
• BDNF geni nörotropik
• SLC1A2 geni glutamaterjik
• 5-HT1A-R geni serotoninerjik
• DISC1, HTR2A, RTN4R, CHI3L1, SYN2, DRD3, NRXN1 genleri vb.

Şizofreni Tanılı Bireyle Yakınlık	Riski
Her iki ebeveyni şizofreni olan birey	%46
Hasta bireyin çocuğu	%9-16
Hasta bireyin kardeşi	%8-14
Hasta bireyin yeğeni	%1-4
Hasta bireyin amca/hala/dayı/teyzesi	%2
Hasta bireyin kuzeni	%2-6
Hasta bireyin torunu	%2-8
Nussbaum ve ark. (2015)

Obezite Genetik mi?

          Obezite birçok hastalık gibi çok faktörlü poligenik multifaktöriyel kalıtım şekliyle görülür. Yani birçok küçük genetik değişikliğin biraraya gelmsi ve çevresel etkilerle ortaya çıkan bir hastalıktır. İkiz çalışmalarında genetiğin obezitede önemli rol aldığı görülmüştür. Bu da ailede obezitenin yer alması diğer bireyler için riski arttırdığı bilinmektedir.
        MONOGENİK OBEZİTE:
         Obezite çok az miktarda (%1-4)tek bir gendeki kalıtılmış mutasyondan dolayı ortaya çıkar. Bu kalıtım türü monogenik kalıtımdır. Yani obezitenin küçük bir kısmı tek gen hastalığı şeklinde karşımıza çıkar. %25-50 oranlarında sonraki kuşaklara kalıtılır.
Burada en iyi bilinen iki gen mevcuttur.
1-Leptin metabolizmasında rol oynayan

• POMC (proopiomelanokortin) geni: Mutasyonları otozomal dominant veya otozomal resesif şekillerde kalıtılabilir.
• PC1(proprotein konvertaz):Mutasyonları  otozomal resesif şekillerde kalıtılır.
• LEPR (leptin reseptör):Mutasyonları  otozomal resesif şekillerde kalıtılır.
• LEP(leptin):Mutasyonları  otozomal resesif şekillerde kalıtılır.

2-Melanokortin metabolizmasında yer alan

• MC4R geni (Melanokortin 4 Reseptörü) Mutasyonları otozomal dominant veya otozomal resesif şekillerde kalıtılabilir.

          Her iki gen mutasyonları da izole obeziteden sorumludur. Diğer bğr değişle sendromik olmayan obeziteden sorumludur. sendromik olmayan obezite ile ilişkilidir. MC4R geni mutasyonu, en yaygın görülen obezite geni mutasyonudur. Bu genlerin yer aldığı yolaklara göre değişik tedavi yöntemleri hakkında çalışmalar söz konusudur.
          Obezitenin diğer yaygın formları bahsettiğimiz üzere poligeniktir. Tek başlarına olmasa da obeziteye yatkınlığı ifade eden bir takım genler mevcuttur.

         Tüm bunlar yanında sendromik obezite dediğimiz grup doğuştan, ciddi anomalilerle seyreden çocuk yaş obeziteleri şeklinde geçmektedir. Ağır mental retardasyon ve çoklu organ anormallikleri söz konusudur. Prader-Willi Sendromu Bardet-Biedl Sendromu Laurence-Moon Sendromu gibi sendromlar bu gruptadır. Genetik alt yapısı son derece ön plandadır.

         POLİGENİK OBEZİTE:
ADRB2-(B2 adrenarjik reseptör) geni
ADRB3-(B3 adrenarjik reseptör) geni
ADRB1-(B1 adrenarjik reseptör) geni
AMP 1-(Adiponektin) geni
GAD2-(glutamikasit dekarboksilaz) geni
ENPP1-(ektonükleotid pirofosfataz/fosfodiesteraz 1) geni
SLC6A14-(nörotransmitter transporter) geni
PPAR-γ -( Peroxisome proliferator-activated receptor-γ) geni

          Yukarıdaki genler tek başlarına obeziteye neden olmazlar. Sadece risk faktörü olarak değerlendirilebilirler. Bu tip poligenik obezitede yaşam şeklimize göre hastalık ortaya çıkar. Dengeli, yeterli, düzenli beslenip, aktif bir hayat ve düzenli uyku ile obeziteye yakalanmamak bizim elimizdedir. %5 gibi genetik olarak direkt geçişli obezitede tıbbi destek ile sağlıklı bir yaşam sürebiliriz.

Alzheimer Genetik mi?

         Alzheimer riskinin yaklaşık % 70'inin genetik faktörlere bağlı olduğu düşündürmektedir. 

         Alzheimer hastalığı başlangıç yaşına göre erken başlangıçlı ve geç başlangıçlı olarak 2 gruba ayrılır.         
           Hastalığın 65 yaşından önce başlayan formu olan erken başlangıçlı alzheimer tüm Alzheimer hastalarının %1-6’sını oluşturur. Erken başlangıçlı vakaların %60'ı ailevidir ve bu vakaların %13'ünde otozomal dominant kalıtım şekli görülür. Amyloid Beta Precursor Protein (APP), Presenilin-1 (PSEN1), Presenilin-2 (PSEN2), ABCA7, ADAM10 genlerinde görülen mutasyonlar sorumlu tutulur. 

        Alzheimer'ın en yaygın şekli olan 'geç başlangıçlı' sı ise 65 yaşından sonra başlar ve çoğunlukla sporadiktir. Multifaktöriyel kalıtıma sahiptir bir diğer deyişle genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşiminden kaynaklanır. Yani hastalığa yakalanmamak sağlıklı yaşam tarzıyla mümkündür. 

        Bilinen en önemli risk faktörü Apolipoprotein E (APOE) geni ε4 allel taşıyıcılığıdır ε4 allelini heterozigot olarak taşıyanların riski yaklaşık 3 kat artarken, homozigot olarak taşıyanların riski ise yaklaşık 12 kat yükselir. Ancak, APOE ε4 allelini taşıyan birçok kişinin 90 yaşına kadar hastalık belirtisi göstermeden geldiği de görülmüştür. Bu durum da geç başlangıçlı alzheimer için henüz belirlenmemiş diğer genetik ve çevresel risk faktörlerinin varlığını göstermektedir. 

       Ayrıca santral sinir sisteminde birikime neden olan metabolik hastalıklar(demir, bakır metabolizması, amiloidoz vb) dolaşım bozuklukları(diabet, hipertansiyon vb) yaratan diğer hastalıkların genetik alt yapıları da Alzheimer ile ilişkilidir.

       Burada önemli nokta şudur. Ailemizde alzheimerın var olması bizde de olacağı anlamına gelmez. Anneden çocuğa %50 gibi yüksek orandaki geçişler hastalığın ortalama %3'ünü oluşturur. %97'lik kısmında ise annenin alzheimer riski çocuğunda direkt geçiş şeklinde değil risk artışı-yatkınlık şeklinde görülür. 
       Her hastalıkta olduğu gibi alzheimerın da genetik alt yapısı vardır. Özellikle ailede erken yaş başlangıçlı alzheimer varsa Tıbbi genetik uzmanından genetik danışmanlık alınmalıdır.

Epilepsi Genetik mi?

     Epilepsili hastaların yaklaşık %40’ının etyolojisinde genetik katkıdan söz edilir. Yaklaşık %1 için genetik tanı konabilir. Epilepsi çoğunlukla poligenik multifaktöriyel bir hastalıktır. Bir çok branş bir arada değerlendirme yapmalıdır. 

1)Mendel tipi (basit) kalıtım:

• Tek gen kalıtım türleri; otozomal dominant, otozomal resesif, X geçişli dominant, X geçişli resesif ve mitokondriyel geçişli türlerdir. Epilepsinin fenotipin yalnızca bir kısmını oluşturduğu 160’dan fazla tek gen hastalığı bulunmaktadır. Bu hastalıklar tüm epilepsilerin ancak %1’ini oluştururlar. Bu tek gen hastalıkları arasında nörokutanöz hastalıklar, nörodejeneratif hastalıklar, kalıtsal kortikal gelişim malformasyonları, kalıtsal metabolik hastalıklar sayılabilir. 
• Bunlarda altta yatan nörolojik tutuluma bağlı semptomatik nöbetler, mental retardasyon ve gelişme geriliği görülmektedir. 
• Tuberoz sklerozis kompleks: Otozomal dominant geçişlidir. Tuberoz sklerozis 1 (TSC1); Tuberoz sklerozis 2 (TSC2) .
• Frajil X sendromu: X geçişlidir. FMR1 geni
• Angelman sendromu: Maternal bilginin kaybı. 15q11-13 delesyonu, UBE3A, GABRB3, GABRA5 ve GABRAG3’ü içeren delesyonlar bulunmuştur. 
• Rett sendromu: MECP2 geni, X’e bağlı dominant geçtiği kabul edilir. 
• Nörofibromatozis: Otozomal dominant geçiş gösterir. NF1-NF2 genleri sorumludur.
• Huntington hastalığı: Otozomal dominant geçiş, huntingtin geninde mutasyon mevcuttur.
• Otozomal resesif kalıtımla geçtiği tanımlanan hastalıklar:
• Unverricht-Lundborg hastalığı: Progresif miyoklonik epilepsilerin ilkidir (EPM1)
• Lafora cismi hastalığı (EPM2): Laforin geninde mutasyon vardır. 
• Mitokondriyel hastalıklar: 
• MERRF (Miyoklonik epilepsi ve ragged-red lifleri): Mitokondrial DNA’da, 8344 nükleotid çiftinde A-G geçiş mutasyonu vardır. 
• MELAS (mitokondriyel miyopati, ensefalopati, laktik asidoz ve strok benzeri epizod): Mitokondriyel geçişlidir. 
• X geçişli hastalıklar: 
•  X geçişli lissensefali
• Ailesel subkortikal band heterotopisi 
• Ailesel periventriküler heterotopidir
• Primer mendel tipi epilepsiler: Tek gen hastalıklarının ancak çok küçük bir kısmını pür epilepsi sendromları oluşturmaktadır. 
• Otozomal dominant mendelyen idyopatik epilepsiler hem jeneralize hem parsiyel epilepsileri içerir.
• Başlıca primer mendel tipi epilepsiler; Selim ailesel yenidoğan konvülzüyonu (SAYK) 

                            EBN1, KCNQ2,  KCNQ2 genleri

• Selim ailesel infantil konvülzüyon (SAİK) Otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi (ODNFLE) 

                          CHRNB2 geni

• Febril nöbet artı jeneralize epilepsi (FNJE)

                          FNJE2, SCN1A genleri

2)Mendel tipi olmayan (kompleks) kalıtım: 
     İdiyopatik epilepsilerin çoğu multifaktöriyeldir. Genel populasyona göre akraba olan kişilerde pek çok genin paylaşılması multifaktöriyel kalıtım nedeniyle daha fazladır. Ebeveynleri veya kardeşlerinde epilepsi olan kişilerde genel populasyona göre daha fazla epilepsi görülür. Genel populasyonda insanların %1’inde epilepsi görülürken yakın akrabalarında epilepsi varsa, epilepsinin spesifik tipine göre bu oran %2-8’e çıkar.

• İdyopatik jeneralize epilepsi (İJE): İdyopatik adı altında pek çok epilepsi sınıflandırılmıştır. Bunlar bilinen bir nedeni olmayan nöbetleri anlatmada kullanılır. İJE sendromlarının çoğunda kompleks kalıtım paterni gösterilmiştir. Sorumlu tutulan bazı genler şunlardır.
• EJM1
• CHRNA7
• EFCHCI   genleri

Otizm Genetik mi?

   Otizm % 75-80 poligenik multifaktöriyel, %20-25 tek gen kalıtımı olan bir hastalık grubudur. Yani hastalığın çok büyük bir kısmı komplike gen bağlantıların ve çevresel faktörlerin ortak sonucu olarak ortaya çıkar. Genetik yatkınlık göstergesidir. Genetik testlerle tanımlanamaz. 
 Hastalığın çeyrek kadarı ise genettik analizlerle tanımlanabilir. Bunlar; kromozomal anormallikler için % 5, CNV (submikroskopik delesyonlar ve duplikasyonlar) için % 10-20 ve tek gen bozuklukları içinse % 5 tir. Yapılan bağlantı ve aday gen çalışmalarında genlerdeki hem nadir hem yaygın varyantların otizme yatkınlıkla ilişkili olabileceği gösterilmiştir.  Bu varyantlar tek başlarına anlamlı değillerdir. Varlıkları yatkınlık anlamına gelir, hastalık anlamına gelmez. Birçok varyantın bir araya gelip uygun çevresel koşulların mevcut olması gerekir ki otizm ortaya çıksın. Bahsi geçen %10 luk otizm grubunda ise tek bir genetik hata hastalığa neden olur. Sitogenetik olarak otizmli bireylerde 15q11-q13 lokusunda anormallikler bulunmuştur. 5p14.1 ve 5p15 lokuslarının genetik varyantlarının riski düzeyde artırdığı bulunmuştur. Ayrıca otizmli bireylerde kontrollere göre 1q21, 2p16.3 (NRXN1), 3p25-26 (CNTN4), 7q36.2, 15q11-13, 16p11.2, NLGN, NRXN, SHANK ve 22q11.2 kromozom bölgelerinde tekrar eden kopya sayısı varyantı daha yaygın bulunmuştur. 

Otizm bulgusuyla seyreden bazı genetik hastalıklardaki sorumlu genler aşağıdaki gibidir.

AARS, ACOX1, ADNP, ADSL, AKT1, ALDH18A1, ALDH5A1, ALG13, ALMS1, ANKRD11, AP1S2, AP3B2, ARFGEF2, ARID1B, ARNT2, ARV1, ASH1L, ATP1A3, ATRX, AUTS2, BCKDK, BCOR, C12orf4, CACNA1A, CACNA1C, CAMTA1, CC2D2A, CDH15, CDKL5, CEP290, CHD2, CHD7, CHD8, CHMP2B, CHRNA7, CLP1, CNKSR2, CNNM2, CNTNAP2, COMT, CREBBP, CTCF, CUX2, DDX3X, DEAF1, DEPDC5, DHCR7, DHDDS, DNM1, DPYD, DYM, DYRK1A, EEF1A2, EGF, EHMT1, ELN, EP300, FGFR1, FLCN, FMR1, FOXG1, FTSJ1, GABRB3, GABRD, GATM, GFM1, GJA5, GJA8, GNAQ, GP1BB, GPHN, GRIA3, GRIN1, GRN, HCN1, HDAC8, HERC2, HESX1, HIVEP2, HNF1B, IFNG, IL1RAPL1, IQSEC2, KCNA2, KCNB1, KCNT1, KDM5C, KLLN, KMT2A, KMT5B, MAGEL2, MAOA, MAPT, MBOAT7, MECP2, MED12, MED13L, MEF2C, MEIS2, MKRN3, NAA10, NAA15, NAGA, NALCN, NDN, NDP, NECAP1, NEXMIF, NHS, NIPBL, NLGN3, NLGN4X, NPAP1, NTRK2, OPHN1, OTX2, PAH, PDE4D, PIGL, PIK3CA, POMT1, PPM1D, PPP3CA, PRDM16, PRKAR1A, PROKR2, PSEN1, PTCHD1, PTEN, PWRN1, RAD21, RAI1, RARS, RERE, RNF135, SATB2, SCN1A, SCN3A, SCN8A, SDHB, SDHC, SDHD, SEC23B, SEMA3E, SETD2, SETD5, SHANK3, SIM1, SKI, SLC13A5, SLC1A2, SLC25A1, SLC25A12, SLC35A3, SLC35C1, SLC6A1, SLC6A8, SLC9A6, SMAD4, SMC1A, SMC3, SNORD115-1, SNORD116-1, SNRPN, SNX14, SOX2, SOX3, SQSTM1, SRY, ST3GAL3, STS, STXBP1, SYN1, SYNGAP1, SYNJ1, SZT2, TAF1, TBC1D23, TBX1, TCF12, TCF4, TM4SF20, TMEM138, TMEM216, TMEM231, TMEM237, TMLHE, TRAK1, TREM2, TSC1, TSC2, TWNK, UBE3A, VCP, WFS1, WWOX, ZBTB20, ZFPM2, ZNF423

         Kromozomal ve tek gen hastalıklarında olgularda otizm yanında zeka geriliği ve diğer organ anormallikleri de göülmektedir. Otizm tanısının genetik alt yapısı araştırılırken çocuk hekimleri, çocuk psikiyatri ve tıbbi genetik ortak çalışmalıdır. Hastanın tüm zihinsel ve fiziksel anomalileri bir arada değerlendirilmeli, aile öyküsü göz önünde bulundurulmalıdır.

        Yapılacak genetik testler kromozom analizi ve array CGH ile başlamalı ardından Tıbbi genetik hekimince durum değerlendirilmelidir. Ailenin sonraki çocuklar için riski en büyük sorulardan biridir. Bu noktada önemli olan otizm yanındaki diğer bulgular aile öyküsü yapılacak olan genetik testlerdir.

1. Gen-Çevre etkileşimi: Çevresel maruziyetlerin etkilerinin genotipe bağlı olarak değiştiği genetik duyarlılığı ifade eder. Ek çevresel bir maruziyetin yüksek yatkınlık genotipi alt grubunda, düşük yatkınlık genotipinden daha fazla hastalık riskini arttırdığı durumdur. 

2. Çevresel faktörlerin üreme hücrelerinde nokta mutasyonlar veya yapısal değişikliklerle genetik hasara neden olmasıdır.

3. Çevresel faktörlerin kalıtımsal epigenetik  modifikasyonlar aracılığıyla etki etmesi. Epigenetik değişiklikler çevresel ve genetik risk fakörlerinin garip bir hibriti gibi davranabilir; kuşaklar boyunca kalıtılmasına rağmen çevresel etkileri yansıtabilir. 

4. Gen-Çevre korelasyonu: Genotipin kişinin çevresel risk faktörlerine maruz kalmasını veya sosyal çevresini etkilemesi durumudur. 

Otizmin genetik ve çevre faktörlerinin ortak etkileşimiyle ortaya çıktığı ortadadır.

Erkek İnfertilitesi

     Bir yıl düzenli ve korunmasız cinsel ilişkiye rağmen gebelik elde edilememesine infertilite denir, çiftlerin yaklaşık %15’inde mevcuttur. Erkek infertilitesinde vakaların yaklaşık olarak yarısı oligospermi, azospermi gibi hatalı spermatogenezle ilişkilidir. Erkek infertilitesi, infertil ailelerin  %30'undan  tek başına sorumludur. %20 olguda kadın faktörü ile birlikte rol alır. %20 oranında nedeni belirlenemeyen infertilite söz konusudur. İnfertilitede sperm morfolojisi (ışık ve elektron mikroskop ), sperm fonksiyonu (hareketliliği, akrozom reaksiyonu, sperm zona pellucida etkileşimi, oksidatif stres) ve nükleus değerlendirmesi (kromatin yoğunlaşması, DNA fragmentasyonu, anöploidi) gibi alanlar temel inceleme alanlarıdır. Memeli sperm heterojenitesi genel olarak morfoloji, motilite, nükleer farklılaşma, kapasitasyon ve reseptör durumu gibi birçok şekilde tanımlanabilir. Sperm analizi sonucunda, sperm sayısı 15 milyon/ml’den az ise oligozoospermi, ilerleyici motil spermatozoa %32’ nin altında olması astenozoospermi, normal morfolojideki spermlerin %4’den az olması teratozoospermi olarak tanımlanmaktadır.

İnfertil Erkeğin Değerlendirilmesi

İnfertilite nedeniyle başvuran erkeğin öyküsü, özgeçmişi ve soygeçmişi iyi sorgulanıp fizik muayenesi sistematik bir şekilde yapılmalıdır.

İnfertil erkeğin değerlendirilmesindeki temel amaçlar:

1.Düzeltilebilir durumları aydınlatmak.

2.Üremeye yardımcı teknikler ile tedavi edilebilen düzeltilemeyen durumları saptamak.

3.Hiçbir teknik ile düzeltilemeyen durumları saptamak.

4.Erkekte kısırlıkla birlikte olan önemli hastalıkları kromozomal ve genetik anomalileri saptamak

Erkek İnfertilitesinin Genetik Nedenleri:

Pretestiküler Nedenler:

Hipotalamus Hastalıkları:

Gonadotropin Eksikliği (Kalmann Sendromu)

Testiküler Nedenler

Kromozomla İlişkili Nedenler

Klinefelter Sendromu

46,XX Male Sendromu

47, XYY Erkekler

Diğer Nedenler:

Noonan Sendromu

Miyotonik Distrofi

İzole Sertoli Hücresi Sendromu

Y Kromozomu Mikrodelesyonları

Defektif Androjen Aktivitesi

5 Alfa Redüktaz Eksikliği

Androjen Reseptör Eksikliği

Posttestiküler Nedenler

Reprodüktif Yol Obstrüksiyonu

Doğumsal Blokajlar

• Kistik Fibrozis
• Young Sendromu
• Erişkin Polikistik Böbrek Hastalığı

Sperm Fonksiyon veya Hareketliliği İle ilgili Hastalıklar

Hareketsiz Siliya Sendromları

İmmünolojik İnfertilite

   İnfertilite tedavisi alan özellikle yardımcı üreme tekniklerinden faydalanması gereken hastalar mutlaka Tıbbi Genetik danışmanlığı almalılardır. Genetik olarak ilk yapılacak test kromozom testi, karyotip analizidir.

Kanser Genetik mi?

            Her türlü kanser türünün altında genetik nedenler yatar. Yani hiçbir hastaya "seninki genetik değil" denemez. Hepimiz bir şekilde yaşamımız boyunca maruz kaldığımız birçok dış faktör (sigara, stres,  mesleki maruziyet vb) ve aileden aldığımız birçok genetik değişikliğin bir araya gelmesiyle başka bir hastalık vb nedeniyle hayatımızı kaybetmezsek, belli bir yaştan sonra çok büyük bir ihtimalle bir kanser türünü yaşayacağız. Örneğin bazı aileler genetik olarak kolon kanserine yatkındır, bu ailenin bir ferdi yaşamı boyunca yediğine içtiğine dikkat etmez yıllar yılı kabızlık yaşar, üzerine stres sıkıntı eklenir, farkında olmadığımız bir sürü maruziyet içinde kalır ve belli bir yaştan sonra kolon kanseri olur. Bu ailenin sağlıklı ferdi kolon kanserine genetik olarak yatkındır. Ancak bu yatkınlık saydığım ve sayamadığım diğer faktörlerle bir araya gelmezse kolon kanseri olmaz. Ailemde kanser var "bende olur mu?" sorusunun cevabı "olmaz" olamaz. Hiçbir genetik test "kanser olmayacaksın" diyemez. Ailende kolon kanseri varsa barsak düzenine dikkat edeceksin. Akciğer kanseri varsa sigara içmeyeceksin, karaciğer kanseri varsa alkol almayacaksın. Tüm bu kurallara uysan da, bilimin çözemediği, farkında olmadığımız bütün dış faktörleri engelleyemeyeceğimizden riski ortadan kaldıramayız ancak örnek verdiğim kurallara uyarak en aza indirebiliriz. 

       Bazı durumlar vardır ki yaşanan kanserin nedeni birçok genetik değişikliğin bir araya gelmesinden ziyade genetik tek bir mutasyondan (gen üzerindeki belirgin hata) kaynaklanır. Bu tek mutasyon kuşaktan kuşağa %50 oranında geçiş yapar ve çok yüksek yüzdelerle çeşitli kanser türlerine neden olabilir. Yirmili otuzlu yaşlarda meme kanseri, erkekte meme kanseri, çok nadir görünen kanser türleri, farklı kanser türlerinin aynı kişide olması, kolonda genç yaşta yüzlerce polip olması gibi beklenmedik, şaşırtıcı durumlar genellikle genetik mutasyonla karşımıza çıkar. Bu durumda ailenin diğer fertleri sıkı kontrole alınır, mutasyon öncelikle kanseri yaşayan kişide genetik testlerle araştırılır, mutasyon bulunursa, ailenin sağlıklı fertleri de bulunan bu mutasyon açısından araştırılır. Sağlıklı bir bireyde bu mutasyon varsa kişi ya erken tanı açısından yakından takip edilir ya da radikal bir şekilde korumaya alınır. Mutasyon en sık  meme kanserine neden oluyorsa sağlıklı kişinin memeleri koruyucu cerrahi yöntemlerle alınabilir. Bu süreç tabiki aile bireylerinin isteği dahilinde, yaşam tarzı, kar zarar oranları, organın yaşamsal boyutu göz önüne alınarak birden farklı branştaki hekimin onayı ve hastanın kararı ile gerçekleşir. Şunu da bilmek gerekir ki mutasyona sahip olan bireyler kesin kanser olacak diyemeyiz, ancak risk yazı tura gibi yüksek oranlarda olacağından mutlaka doktor kontrolünde olunmalıdır.

       Bir diğer durum ise çok fazla miktarda dış faktörlere maruz kalmaktır. Çernobil örneğinde olduğu gibi direkt radyoaktif maddeye maruz kalmak, mesleki nedenlerle aynı maddeyle yıllarca temas halinde olmak, asbest boyalı evlerde yıllarca yaşamak gibi durumlarda sağlam olan genlerimiz belli ilgili organlarımız üzerinde defekte uğrar ve kanser ortaya çıkar.

Görüldüğü gibi kanser genetiktir, dikkat edilmesi gereken nokta ne kadar genetik olduğudur. Genetik kısmını henüz değiştiremiyoruz, ancak değiştirebildiğimiz noktalara müdahale edebiliriz.

Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında Kromozomal Anomaliler

      Tüm gebeliklerin %10-20'sinin düşük ile sonuçlanmaktadır. Anatomik, endokrinolojik, enfeksiyöz, immünolojik, çevresel ya da kromozomal düzensizlikler gibi birçok farklı nedenlerle oluşabilmektedir. Ne kadar erken oluşursa kromozomal kaynaklı olma olasılığı o kadar fazladır. Düşük materyalinden yapılan sitogenetik çalışmalarda, 1. trimester düşüklerin (ilk üç ay)  yaklaşık olarak %50-60’ında, 2. trimester (4-6 ay) düşüklerin %10-15’inde, 3. trimester (son üç ay) ölü doğumlarının ise %5’inde kromozomal anormalliklere rastlanmıştır.

Kromozomal Translokasyonlar

     Kromozomal düzensizlikleri sayısal ve yapısal olarak sınıflamak mümkündür. Gametogenezdeki (üreme hücreleri oluşurken) kromozomal hatalar trizomi, monozomi, poliploidi gibi total kromozom sayısında gerçekleşen normalden sapmalar olarak tanımlanabilir. Yapısal anomaliler ise translokasyon, delesyon, inversiyon ve ringler gibi kromozomun kendisinde gerçekleşen morfolojik patolojilerdir. Yapısal kromozom anomalileri içerisinde en sık translokasyonlar. Translokasyonlar içerisinde ise resiprokal ve robertsonian tipi translokasyonlar görülmektedir. Genel olarak iki ya da daha fazla düşük öyküsü olan çiftlerde, çiftlerden birinde bu kromozomal düzensizliklerin yaklaşık %5-7'sini yapısal kromozom düzensizlikleri oluşturmaktadır. En sık olarak da resiprokal tipi dengeli translokasyona rastlanıldığı ve görülme sıklığının % 0‘dan % 14 ‘e kadar değişen oranlarda olduğu bilinmektedir. Dengeli resiprokal translokasyon taşıyıcısı bireylerde genetik bilgi farklı olarak yeniden düzenlenmiş olsa da eksiksiz olarak bulunmaktadır. Bu nedenle dengeli resiprokal translokasyon taşıyıcı bireyler fenotipik olarak normal, ancak kromozomal olarak dengesiz gamet üretme ve progeni yönünden anlamlı oranda artmış riske sahiptirler. Dengeli resiprokal translokasyon taşıyıcısı anne veya babada gametler oluşurken 1. mayoz bölünmede 4 kromozom 2 yavru hücreye çeşitli şekillerde (Alternate, Adjacent 1, Adjacent 2) dağılarak segregasyona uğramakta ve gametleri oluşturmaktadır. Alternate segregasyonda iki derivatif kromozom bir yavru hücreye, 2 normal kromozom diğer yavru hücreye gitmektedir. Sonuçta oluşan gametlerin yarısı dengeli translokasyon kromozomu taşıyıcısı olurken diğer yarısı normal kromozom içeriğine sahip olmaktadır. Adjacent 1 ve 2 segregasyonda oluşan gametler dengesiz kromozom içeriğine sahip parsiyel trizomik ürünler oluşturmaktadır. Resiprokal translokasyon taşıyıcılığı ile uyumlu  olan çiftlerin tüm gebelikleri düşük, intrauterin fetal ölüm, konjenital anomalili bebek, kromozomal olarak dengeli translokasyon taşıyıcısı fakat normal fenotipli bebek veya tamamen sağlıklı bebek olasılıklarına sahiptir.1, 3, 7, 17, 19 ve 22 numaralı kromozomların resiprokal translokasyonlarının embriyo ölümlerine yol açtığı, oysa 5, 9, 14 ve 21 numaralı kromozomların resiprokal translokasyonlarının yeni doğan ölümleri ile sonuçlandığı bildirilmektedir. Dengeli kromozal düzensizlik, bu düzensizliği taşıyan ebeveynlerde dengesiz kromozal düzensizliği olan fetüs oluşturma riskinin %10-15 olması nedeniyle, prenatal sitogenetik tanı endikasyonları içinde önemli bir grubu oluşturmaktadır. Bu da resiprokal translokasyon saptanan ebeveynlerin sonraki tüm gebeliklerinde prenatal sitogenetik tanı gerekliliğini ortaya koymaktadır.